消化性潰瘍藥物新劑型研究進展

王 堅 黃繩武

浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州 310053

消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的多發(fā)疾病，雖然在不同國家、地區(qū)的發(fā)病率存在差異，但它仍是全球性的常見疾病。人群中患病率高達5%～10%[1]，大約每10個人中就有1人患過消化性潰瘍。有資料報道，消化性潰瘍占國內(nèi)胃鏡檢查人群的10.3%～32.6%，該病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性[（2～5）∶1]，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3∶1[2]。目前臨床應(yīng)用的治療消化性潰瘍藥品有H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、黏膜保護劑、抗酸劑和中藥制劑等。近年來，對于消化性潰瘍藥物新劑型的開發(fā)研究已取得了豐碩的成果，脂質(zhì)體制備技術(shù)、滲透泵技術(shù)等應(yīng)用到新劑型的開發(fā)中，開創(chuàng)了消化性潰瘍藥物新劑型研究的新紀元。本文就近幾年國內(nèi)外消化性潰瘍藥物的新劑型，包括定位釋藥劑型、速釋劑型、緩控速釋藥劑型等作一概述。

1 口服定位釋藥劑型

口服定位給藥系統(tǒng)是指能使藥物在胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。主要利用胃腸道局部pH值及制劑的物理化學(xué)性質(zhì)、制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)動機制等生理學(xué)特性，制備的胃內(nèi)滯留制劑是近幾年來比較熱門的一類新型釋藥系統(tǒng)。

1.1 胃漂浮片制備及應(yīng)用

胃漂浮片又稱漂浮給藥系統(tǒng)、胃內(nèi)滯留片或水動力平衡系統(tǒng)。目前，胃漂浮釋藥系統(tǒng)中，單元劑型在胃排空過程中，藥物不是全部滯留于胃中，就是全部排空，因此藥物在吸收過程中個體差異較大；多單元劑型中的微粒在胃中減少因單元釋藥系統(tǒng)局部藥物濃度過高引起的局部刺激和避免單元系統(tǒng)控制不好時引起的藥物突釋。近年來，單元劑型和多單元藥物傳遞系統(tǒng)（如漂浮微球）都已應(yīng)用于消化性潰瘍藥物中。

胃漂浮片的制備工藝與普通片基本相同，但是胃漂浮片成型后要求具有漂浮性能和滯留作用，所以制備盡量采用干粉末直接壓片或干法制粒壓片，濕法制粒壓片不利于片劑應(yīng)用時的水化滯留。周建平等[3]將主藥和各輔料在30℃下干燥2 h，過80目篩，按處方比例均勻混合，過60目篩，采用10 mm淺凹沖頭，以4 kg/cm壓力直接壓制而成。壓片力的大小及制備過程中干燥時間的長短會對片劑的漂浮性能產(chǎn)生影響。壓力太大，使制劑的密度增大，則片子的漂浮性受到影響；干燥時間會影響起漂的快慢和持續(xù)時間的長短。

對于多單元劑型的制備，魏郁夢等[4]采用溶劑擴散揮發(fā)法，以低毒的乙醇和乙醚為混合溶劑，乙基纖維素（EC）為載體材料，選擇治療消化性胃潰瘍的H2受體拮抗劑鹽酸雷尼替?。≧H）為模型藥物，制備成RH中空微球，從而達到提高藥物穩(wěn)定性，延長藥物作用時間，提高療效的目的。Chio等[5]通過離子膠凝法制備成含氣（CO2）漂浮小球，考察不同產(chǎn)氣劑對漂浮小球性質(zhì)的影響。實驗表明，CaCO3作產(chǎn)氣劑的漂浮小球與NaHCO3作產(chǎn)氣劑的漂浮小球相比較，具有更光滑的表面結(jié)構(gòu)和更大的凝膠強度，而且其含量幾乎不影響藥物的釋放。Sato等[6-7]通過乳劑揮發(fā)法制備漂浮微球。實驗表明，增大HPMC的含量，漂浮時間將下降，釋藥加快。粒徑500～1 000 μm的微球漂浮性能比粒徑＜500 μm的微球好。Atyabi等[8]將離子交換樹脂引入胃漂浮給藥系統(tǒng)中負載藥物的碳酸氫鹽，與胃酸性介質(zhì)相接觸后產(chǎn)生CO2使樹脂漂浮，可通過給荷藥樹脂顆粒包一半透膜，延長胃漂浮時間。

趙秋生等[9]將泮托拉唑鈉、枸櫞酸鉍鉀、替硝唑組成復(fù)方，制成胃漂浮片，減少患者服藥種類，提高患者用藥的順應(yīng)性；延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間，提高對幽門螺旋桿菌的根除率，減少耐藥性，降低復(fù)發(fā)率。地稔用于治療胃、十二指腸潰瘍合并上消化道出血，其止血功效顯著。翟小玲[10]等制備地稔總酚胃內(nèi)漂浮片，可延長藥物在胃中滯留時間，改善藥物吸收，提高藥物的生物利用度，其中抗?jié)冏饔帽容^明顯。李健[11]將新疆阿魏制備成適宜于口服治療消化性潰瘍的胃內(nèi)漂浮片，提高了藥物生物利用度。。

1.2 輔料的選擇

胃漂浮片骨架材料的選擇是保持制劑長時間滯留的關(guān)鍵因素之一，制備過程中最主要的問題是親水性凝膠的選擇。樸洪澤等[12]通過實驗證明胃漂浮片的羥丙甲基纖維素（HPMC）用量占總質(zhì)量的30%以上時，較易形成凝膠骨架；低黏度HPMC、起泡劑中含有NaHCO3有利于漂浮片的溶蝕。目前常用的親水性凝膠主要有纖維素類高分子材料，如羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉等，也有選用一些非纖維素類材料如瓊脂和硬脂酸等。其中，國內(nèi)外制備胃內(nèi)滯留漂浮型緩控釋制劑的研究報道，大都采用HPMC或其不同黏度混合應(yīng)用，用量一般為處方量的20%～75%。Kar等[13]用HPMC、瓜耳膠、碳酸氫鈉和卡波姆壓制成非崩解型的胃漂浮片，體外釋放實驗表明藥物的釋放行為遵從零級釋放。Baumgartner等[14]發(fā)現(xiàn)親水凝膠材料分子量不同，吸水膨脹能力不同，大分子量的親水凝膠材料吸水膨脹的速度更快，而小分子量的親水凝膠材料只有增加含量才能加快水化膨脹的速度。Rogue等[15]篩出最適于制備胃漂浮片的HPMC材料，分別是MethocelE4M、F4M、K15M和K100M。此外添加微晶纖維素可以使載藥量增加。

2 口服速效固體劑型

口服速釋固體制劑有分散片、滴丸等，泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固體制劑。分散片崩解迅速、分散狀態(tài)好、縮短了起效時間，提高了藥物的溶出速度，具有快速、方便、療效可靠的特點，值得臨床推廣應(yīng)用。滴丸其表面積大、對胃腸刺激小、服用方便，且對其主要成分的研究與質(zhì)量控制已達分子水平，發(fā)展非常迅速。

2.1 分散片

分散片（dispersibletablets）系指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑，可以將分散片含于口腔中吮服或吞服，也可以加水分散后口服。張偉晶等[16]按處方比例稱取主藥、可壓型淀粉、微晶纖維素、L-HPC，混合均勻，以一定濃度的HPMC水溶液為黏合劑制軟材，24目篩制粒，40℃干燥3 h，18目篩整粒，最后加入0.5%硬脂酸鎂，以及部分崩解劑，充分混合后，用15 mm沖頭壓片。每片含主藥0.6 g，崩解劑內(nèi)外加的比例為 1∶1。

李予等[17]觀察枸櫞酸莫沙必利分散片在消化性潰瘍治療中的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸莫沙必利分散片聯(lián)合鋁碳酸鎂、泮托拉唑鈉腸溶膠囊在消化性潰瘍的治療中，3 d內(nèi)噯氣、反酸、腹脹癥狀緩解率優(yōu)于枸櫞酸莫沙必利片，7 d和14 d后兩組癥狀改善有效率及潰瘍愈合率無明顯差異，表明兩者對潰瘍都有較好的療效，但枸櫞酸莫沙必利分散片較枸櫞酸莫沙必利片起效更快，能更早、有效地緩解消化性潰瘍的癥狀。

2.2 滴丸

滴丸是在中藥丸劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，藥物以分子、膠體或超細狀態(tài)的高分散體在基質(zhì)中存在，進人體內(nèi)后可以被迅速吸收，具有速效、高效等優(yōu)點[18]。對于滴丸的制備，王軍[19]通過正交實驗法得出最佳處方以 PEG6000∶PEG4000（2.5∶1）為混合滴丸基質(zhì)，液體石蠟為冷凝液，藥物與基質(zhì)配比為1∶4；最佳工藝：藥液溫度95℃，冷凝液溫度 10℃，滴速50滴/min，滴頭內(nèi)外徑為1.2、1.4 mm。

復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參，一方面具有刺激胃壁細胞分泌黏液減輕胃黏膜損傷，增加黏膜血流，抑制迷走神經(jīng)興奮，降低胃運動，減少黏膜損傷，抗氧化和減輕細胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)內(nèi)源性前列腺素的合成和釋放，對胃酸的分泌產(chǎn)生影響，有利于潰瘍愈合的作用。另一方面可以改善胃黏膜血供，能促進細胞再生和胃黏膜愈合[20]。張玲玲等[21]經(jīng)過研究表明復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用奧美拉唑、滅滴靈、阿莫西林治療老年性胃潰瘍，胃潰瘍根除率優(yōu)于標準三聯(lián)療法，且潰瘍根除率明低于對照組；對照組幽門螺桿菌根除率小于治療組幽門螺桿菌根除率，兩組胃腸道不良反應(yīng)亦較少，且癥狀輕。

3 緩/控釋劑型

緩/控釋制劑作為第三代藥物制劑，能明顯降低藥物的不良反應(yīng)。維持較長時間的體內(nèi)藥物有效濃度，克服頻繁給藥的弊端，減少用藥的總劑量，從而大大提高患者服藥的順應(yīng)性。目前關(guān)于緩控釋制劑的研究正在引起人們的重視。

3.1 緩釋片

聶中越[22]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)硫酸慶大霉素緩釋片無明顯副作用，在胃內(nèi)滯留作用時間長，用藥次數(shù)少，服用方便，對幽門螺桿菌的治療具有優(yōu)勢，對消化性潰瘍、慢性胃炎患者癥狀的緩解，胃黏膜病變的改善均顯示較好的效果。

法莫替?。‵AM）是第3代H2受體拮抗藥，用于治療胃、十二指腸潰瘍以及其他急性胃腸道疾病，具有對胃黏膜H2受體親和力高、效果好、不良反應(yīng)少、患者耐受性好、不影響其他藥物代謝等特點，臨床應(yīng)用越來越廣泛。但FAM在胃腸道內(nèi)吸收不完全，生物利用度僅有40%～50%，t1/2約為7 h，需要每日2次給藥[23-24]。李玉珍等[25]采用生物黏附材料卡波姆、HPMC，將其制成生物黏附緩釋片，每13小時給藥1次，延長FAM在胃腸道的停留時間，增加藥物與小腸上皮細胞的接觸，從而提高藥物生物利用度。

3.2 控釋片

湯韌等[26]將法莫替丁制成脈沖滲透泵控釋片，具有速釋效果的。法莫替丁作為滲透泵半透性包衣膜上的致孔劑和藥物速釋部分，晚上服藥后，至胃酸分泌到高峰時，在酸性環(huán)境溶解后快速釋出起效；利用滲透泵恒速釋藥的特點，片芯內(nèi)的藥物在滲透壓的推動下，通過致孔劑留下的孔道，恒速釋放，避免普通制劑口服后血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低不良反應(yīng)，減少服藥次數(shù)，提高藥物的治療效果和患者的依從性。

4 其他劑型

4.1 脂質(zhì)體

蘭索拉唑（Lansoprazole）是一種新型的抑制胃酸分泌的藥物，在降低潰瘍復(fù)發(fā)率、保護和促進胃黏膜潰瘍愈合等方面具有良好的作用，臨床上廣泛用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等的治療。目前臨床上蘭索拉唑只有口服制劑，無法滿足所有患者的順應(yīng)性，同時，由于蘭索拉唑的不穩(wěn)定性[27]，制備工藝復(fù)雜，制備其他劑型有一定的難度[28]。周臻等[29]通過將藥物包封于脂質(zhì)體中，添加十八胺，制得了較穩(wěn)定的脂質(zhì)體注射劑。該制備工藝簡單，滿足了不能口服給藥患者的臨床用藥。

4.2 腸溶片

雷貝拉唑鈉（Sodium Rabeprazole）腸溶片是一種質(zhì)子泵抑制劑，可抑制體內(nèi)H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌，同時可殺滅胃幽門螺桿菌。它對質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品，臨床主要用于胃酸增多癥、胃及十二指腸潰瘍的治療[30]。

4.3 脂微球載體制劑

前列地爾脂微球載體制劑（Lipo PGE1）是指將前列地爾（Alprostsdil）封入直徑為0.2 μm的脂微球中，通過脂微球的載體特性，將藥物運送到病變部位，實現(xiàn)靶向性治療，其具有持續(xù)性和高效性及高度用藥安全性[31]。Lipo PGE1不僅能促進消化道黏液分泌、保護消化道黏膜，還可以改善局部血液循環(huán)，促進肉芽組織增生，直接促進十二指腸內(nèi)碳酸氫鹽的分泌，進而抑制餐后血清胃泌素的增加。對于老年人消化道潰瘍及并發(fā)有血黏度增高的心腦疾病患者，前列地爾有效率高于奧美拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑[32]。

5 展望

抗消化潰瘍藥已有多年的臨床應(yīng)用及研究，從抗酸藥到最新的質(zhì)子泵抑制劑，從單一用藥到聯(lián)合用藥，使消化性潰瘍的治愈率大大提高、復(fù)發(fā)率顯著降低，同時也使某些難治性潰瘍得以根治，而隨著現(xiàn)代藥用輔料和制劑新技術(shù)的發(fā)展，消化性潰瘍藥在制備工藝、處方篩選、新劑型等方面仍有較大的發(fā)展空間。此外，需要進一步解決的問題是如何提高消化性潰瘍藥物的生物利用度，進一步降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率以及長期用藥的安全性。今后的研究除了要進一步開發(fā)新的藥物劑型之外，尋找效果好、毒性又小的藥用輔料是當(dāng)務(wù)之急。新的抗?jié)兯幍陌l(fā)展，將會在人們治愈潰瘍病和防止?jié)儚?fù)發(fā)方面發(fā)揮更大的作用。

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