缺血性腦卒中與PDE-4D基因多態(tài)性

梅 茸綜述， 董曼麗， 馬 莎審校

缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)作為嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，致殘率、復(fù)發(fā)率均很高。在醫(yī)療模式正在從“診斷-治療”向“早期預(yù)警-預(yù)防”轉(zhuǎn)變的新時期，篩選出對CIS易感的個體，實(shí)行個體化的預(yù)防和治療，是未來降低CIS的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率的重要手段。目前認(rèn)為CIS是一種遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的多基因遺傳病，發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜。2003年Gretarsdottir等［1］的卒中基因解碼科學(xué)小組在冰島人群中發(fā)現(xiàn)了與家族性CIS相關(guān)的基因即磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase4D，PDE-4D)基因，該基因與腦動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，起初被認(rèn)為是21世紀(jì)首先、也是迄今唯一新發(fā)現(xiàn)的卒中候選基因。然而隨后大量的研究顯示PDE-4D基因在不同地域、種族的人群中與CIS的關(guān)系差異較大，爭論頗多。本文就近年來CIS與PDE-4D基因多態(tài)性的相關(guān)研究做一綜述。

1 CIS的遺傳易感性與易感基因

CIS是由遺傳因素與環(huán)境因素相互作用所致的復(fù)雜性疾病，已知的危險因素包括高血壓、糖尿病、高齡、吸煙、肥胖、高脂血癥、高纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥等。除此之外，遺傳因素也起著重要的作用。早期的流行病學(xué)研究和針對家系的研究已表明遺傳因素是卒中的獨(dú)立危險因素，父親或母親的卒中病史與其后代腦卒中的發(fā)生相關(guān)［2］，并且是其腦卒中發(fā)生和預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。雙生子研究為遺傳因素引起卒中提供了最有力的證據(jù)。Brass等［3］證實(shí)單卵雙生子卒中風(fēng)險的先證者一致性率明顯高于異卵雙生子(17.1%vs3.6%)，證明了卒中的遺傳易感性。(“先證者一致性率”一直被用來評價某一性狀或疾病的遺傳度。是指假定其他因素如環(huán)境暴露在兩種類型的雙生子中相似，在具有遺傳易感性的疾病中單卵雙生子發(fā)病的一致性率明顯高于異卵雙生子)。

隨后的研究發(fā)現(xiàn)CIS只有少數(shù)由單基因病所引起，如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性腦動脈病(CADASIL)、鐮刀狀細(xì)胞病等，這些疾病的發(fā)生涉及一個或幾個致病的主基因。而大部分的CIS是由多個基因以及基因-環(huán)境的共同作用所致的復(fù)雜性疾病。其發(fā)生是由主基因、許多微效累加基因與環(huán)境因素共同作用而決定的，因而存在多基因相互作用、遺傳異質(zhì)性以及遺傳模式不明確等特征。

近年來對CIS易感基因的定位進(jìn)行了大量的研究，通過對候選基因的關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了幾個相對可靠的易感基因。主要包括5類:(1)脂類代謝相關(guān)基因-載脂蛋白E(ApoE)基因［4］。其基因多態(tài)性編碼不同亞型的ApoE，這些亞型與脂蛋白受體結(jié)合的親和力不同，導(dǎo)致其血漿總膽固醇水平和LDL水平在各基因型間的差異。(2)炎癥反應(yīng)相關(guān)基因-P選擇素(SELP)基因、白介素4(IL-4)基因、白介素1(IL-1)基因和 5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)基因［5，6］。這些與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因多態(tài)性均不同程度地參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，可使攜帶者患腦卒中的風(fēng)險明顯增高。(3)腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因。ACE基因的一個插入(I)/缺失(D)多態(tài)性位點(diǎn)影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，Sfowik等［7］研究發(fā)現(xiàn)D/D基因型攜帶者發(fā)生自發(fā)性腦卒中的風(fēng)險較正常人增加2.46倍。(4)一氧化氮合酶(NOS)基因。Berger等［8］通過1901例住院腦卒中患者和1747例同一地區(qū)的對照組人群的病例-對照研究證實(shí)NOS3基因E298D多態(tài)性是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素。(5)磷酸二酯酶4D(PDE-4D)基因:PDE-4D基因變異與腦卒中的相關(guān)性是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)之一，在世界多個國家均開展了研究，但得到的結(jié)果大相徑庭。

2 PDE-4D基因多態(tài)性的相關(guān)研究

磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)是一類催化、水解cAMP和cGMP，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槭セ钚缘膯魏塑账岬年P(guān)鍵酶，是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的強(qiáng)度和持續(xù)時間的重要因素，至今己鑒定出PDE有11個家族，共30余種。PDE-4D是PDE家族的重要成員，共分為4種亞型，即 PDE4A、4B、4C、4D，各種亞型又有多種次亞型。其編碼基因PDE-4D基因位于染色體5q12上，與前列腺雄激素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄(prostate androgen-regulater transcrip，PART1)基因交迭，其長度大約 1.5Mb，至少有22個外顯子，編碼至少9個不同的異構(gòu)體［9］。PDE-4D在體內(nèi)廣泛分布，主要存在于各種炎性細(xì)胞內(nèi)，包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等，能選擇性地降解第二信使cAMP。cAMP是多種細(xì)胞類型(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞)中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其眾多生物學(xué)功能之一就是影響血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，這是動脈粥樣硬化進(jìn)展的主要過程之一。

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是基因組內(nèi)最為廣泛的遺傳變異，也是體現(xiàn)人群中個體差異的DNA序列變化中最基本和最常見的形式［10］。SNP是后基因組時代功能基因組學(xué)研究的主要內(nèi)容之一，它常作為遺傳標(biāo)記，通過連鎖或關(guān)聯(lián)分析定位基因/易感基因。2003年，Gretarsdottir［1］等人就是根據(jù)PDE-4D的功能，通過對SNP的分析，將CIS的易感基因定位于5q12，發(fā)現(xiàn)PDE-4D基因多態(tài)性AC008818-1、SNP41、SNP45與腦卒中顯著相關(guān)，尤其與動脈粥樣硬化關(guān)系密切的頸動脈源性和心源性腦卒中具有更強(qiáng)的相關(guān)性。在Gretarsdottir等得出PDE-4D基因與缺血性卒中具有密切相關(guān)性的結(jié)論后，國內(nèi)外學(xué)者利用多種方法對其進(jìn)行了相關(guān)研究，但是研究結(jié)果卻不盡一致。

在北美地區(qū)，Victoria等［11］在美國人群中進(jìn)行了PDE-4D基因多態(tài)性與CIS之間相關(guān)性的病例-對照研究。對248例白種女性缺血性腦卒中患者和560例白種女性對照者多態(tài)性位點(diǎn)檢測的結(jié)果提示:SNP9、SNP42、SNP219和SNP220與不合并高血壓的缺血性卒中具有顯著相關(guān)性，SNP175與合并高血壓的缺血性卒中具有顯著相關(guān)性，而且微衛(wèi)星序列AC008818-1僅與不合并高血壓的缺血性卒中具有顯著相關(guān)性。Woo等［12］針對美國黑人與白人人群分別進(jìn)行了病例-對照研究，該研究檢測了357例缺血性卒中患者和482例非缺血性卒中對照者的6個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，結(jié)果提示PDE-4D基因多態(tài)性與缺血性卒中尤其是心源性卒中具有顯著相關(guān)性，結(jié)論認(rèn)為PDE-4D基因是美國黑人與白人缺血性卒中的一項(xiàng)獨(dú)立的危險因素。

在西歐地區(qū)，Kostulas等［13］對瑞典 685例 CIS患者和751例對照者的 SNP41、45(rs12188950)和微衛(wèi)星序列AC008818-1進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)上述多態(tài)性位點(diǎn)與頸動脈源性缺血性腦卒中無明顯相關(guān)性，不過研究結(jié)果提示SNP單體型GA(由SNP41和SNP45組成)可以增加發(fā)生頸動脈源性和心源性卒中的風(fēng)險。因此認(rèn)為PDE-4D基因可以增加卒中的患病風(fēng)險。同樣是來自瑞典的研究，Lovkvist等［14］對來自瑞典西部和南部的2599例CIS患者和2093例對照者的多中心超大樣本的病例-對照研究，發(fā)現(xiàn)SNP45與CIS并無任何的相關(guān)。Fidani等［15］對希臘人群的病例-對照研究顯示，微衛(wèi)星序列AC008818-1的分布與CIS相關(guān)，其等位基因148增加CIS的患病風(fēng)險，而等位基因144則是保護(hù)性因素。此外在患者中發(fā)現(xiàn)等位基因148和SNP45的G等位基因多態(tài)性明顯增多。因而認(rèn)為希臘人群與已被證實(shí)的冰島人群相似，PDE-4D基因多態(tài)性為CIS發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立相關(guān)因素。Bevan等［16］針對英國白種人群中的737例CIS患者和933例對照者進(jìn)行了一項(xiàng)病例-對照研究，通過對19個PDE-4D基因多態(tài)性位點(diǎn)和1個微衛(wèi)星序列的檢測，發(fā)現(xiàn)19個多態(tài)性位點(diǎn)中的 6 個(SNP2、SNP13、SNP14、SNP15、SNP20、SNP26)和心源性腦卒中有關(guān)，2個(SNP19、SNP87)與大血管性缺血性腦卒中有關(guān)，而所有被檢測位點(diǎn)與頸動脈內(nèi)膜增厚或頸動脈粥樣硬化斑塊之間并無明顯相關(guān)性。因此認(rèn)為PDE-4D基因在英國白種人群中并非CIS的一項(xiàng)獨(dú)立危險因素，可能與心源性卒中有關(guān)。Quarta等［17］對來自意大利撒丁島上的294例CIS患者和235例對照者進(jìn)行了研究，通過對PDE-4D基因四個單核苷酸多態(tài)性(SNP32、SNP45、SNP83、SNP87)和微衛(wèi)星序列AC008818-1進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)并無任何證據(jù)顯示PDE-4D基因與CIS之間存在關(guān)聯(lián)。

在東歐地區(qū)，Bondarenko等［18］對來自莫斯科地區(qū)的570例急性腦卒中患者和270例正常對照者進(jìn)行了對比研究，對PDE-4D基因多態(tài)性中SNP41和SNP87的進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)SNP41在基因型和等位基因分布上與卒中有明顯相關(guān)，尤其是SNP41多態(tài)性的AA和AG基因型在莫斯科人群中能顯著增加其急性腦卒中地發(fā)生，而對SNP87并未發(fā)現(xiàn)有明顯的相關(guān)性。Bondarenko等［19］繼續(xù)針對生活在莫斯科的摩爾多瓦人群CIS與PDE-4D基因多態(tài)性中的SNP41和SNP87進(jìn)行研究，并未得到任何支持CIS與PDE-4D基因多態(tài)性SNP41和SNP87相關(guān)的結(jié)論。Avdonina等［20］對來自俄羅斯中部地區(qū)的CIS患者和正常對照者進(jìn)行了包括PDE-4D基因在內(nèi)的八個基因的單核苷酸多態(tài)性與CIS的關(guān)聯(lián)性研究，但并未得到任何的陽性結(jié)果。

在南亞地區(qū)，Saleheen等［21］在巴基斯坦人群中進(jìn)行了PDE-4D基因多態(tài)性與CIS相關(guān)性的研究。該研究對200名CIS患者和250名對照者進(jìn)行了SNP32、83、87等3個位點(diǎn)的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SNP83的T等位基因型頻率和缺血性腦卒中明顯相關(guān)，提示在巴基斯坦人群中PDE-4D基因變異與CIS相關(guān)。Banerjee等［22］在印度人群中進(jìn)行了包括 PDE-4D在內(nèi)的多種與炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究，結(jié)果提示PDE-4D基因SNP83位點(diǎn)C/C型和缺血性卒中明顯相關(guān)。Munshi等［23］對來自印度南部的250例CIS患者和250例對照者PDE-4D基因的3個位點(diǎn)SNP32、83、87進(jìn)行研究，顯示 SNP83與CIS有顯著相關(guān)，而 SNP32和87未觀察到明顯變化，同時進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SNP83與CIS的兩個亞型-顱內(nèi)大動脈粥樣硬化(在人群中最常見的亞型)和小動脈閉塞關(guān)系密切。此后Munshi等［24］繼續(xù)對印度南部PDE-4D基因多態(tài)性與CIS的相關(guān)性進(jìn)行研究，通過檢測560例CIS患者和513例對照者的SNP41、56，發(fā)現(xiàn) SNP41、56與大動脈粥樣硬化、腔隙性和心源性卒中有較明顯的關(guān)聯(lián)。

在東亞地區(qū)，Nakayama等［25］在日本人群中的研究發(fā)現(xiàn)了2個與CIS相關(guān)的PDE-4D基因單倍體。一個為含有SNP83、SNP8、AC008818-1的單倍體。當(dāng)該單倍體為T2G2X(即SNP83、SNP3位點(diǎn)分別為T、G堿基，AC008818-l微衛(wèi)星位點(diǎn)為冰島人群研究中的“X”重復(fù)序列)型時為卒中的保護(hù)性因素，而為C2G2X單倍體型時則是危險因素。另一個是含有SNP18、19、20、21的單倍體，而 SNP45則沒有多態(tài)性。Matsushita等［26］對來自日本生物資料庫1711例CIS患者和1786例對照者及九州地區(qū)1112例CIS患者和1112例對照者的兩個大樣本的前瞻性病例對照研究中，通過檢測SNP41、45、56、85、87、89 等 6 個單核甘酸多態(tài)性，結(jié)果顯示PDE-4D的變化在日本人群中與CIS缺乏關(guān)聯(lián)。Kim等［27］對來自韓國地區(qū)205例CIS患者和103例對照者的病例對照研究，通過檢測SNP41多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)PDE-4D基因SNP41多態(tài)性與韓國人群CIS的發(fā)生并無相關(guān)。Yoon等［28］在近期做的一份包括11，834例病例和15，233例對照的PDE-4D基因與CIS關(guān)聯(lián)性的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)SNP56是與CIS相關(guān)性最高的位點(diǎn)，尤其是發(fā)現(xiàn)在病例中TT型是AA型的1.29倍;同時在研究中還發(fā)現(xiàn)SNP83為TT型時，它在亞洲人群中是一種保護(hù)性因素。

在我國，廣東地區(qū)的徐波等［29］對PDE-4D基因SNP41、SNP45及PDE活性與CIS關(guān)系的研究顯示，PDE-4D基因SNP41和SNP45與CIS無關(guān)。南京醫(yī)科大學(xué)的徐淑蘭等［30］對中國漢族人群PDE-4D基因SNP83、SNP45及rs918592與CIS關(guān)系的研究顯示，PDE-4D基因rs918592位點(diǎn)上A等位基因可能是CIS的危險因素之一;PDE-4D基因可能不是通過糖代謝影響CIS的發(fā)生。中國醫(yī)科大學(xué)的李楠等［31］對來自中國北方漢族人群的371例CIS病例和371例對照進(jìn)行研究，通過檢測SNP83、87，發(fā)現(xiàn)SNP83的CC型和C等位基因在CIS患者中明顯高于對照者，而對SNP87并未觀察到與CIS的關(guān)聯(lián)性。鄭紅等［32］對河南漢族人群的400例CIS病例和400例對照進(jìn)行研究，通過檢測SNPrs918592、rs2910829，發(fā)現(xiàn)SNPrs2910829與CIS明顯相關(guān)，在男性人群中更為明顯，在進(jìn)一步對單體的研究中發(fā)現(xiàn)，SNPrs2910829中A-T型可增加CIS的患病風(fēng)險，而G-T型則是可能是保護(hù)性因素。

3 PE4D基因多態(tài)性進(jìn)一步研究的意義

從上述的研究成果中，我們可以發(fā)現(xiàn)在于PDE-4D基因是否為CIS的易感基因，該基因的多態(tài)性是否會增加罹患卒中的風(fēng)險，在世界范圍內(nèi)尚無統(tǒng)一的結(jié)論，而且，在認(rèn)為PDE-4D基因增加罹患CIS風(fēng)險的幾項(xiàng)研究中，所定位的基因位點(diǎn)也各不相同。分析其原因，可能因地區(qū)、種族、性別的不同而存在明顯的差異。因此，為進(jìn)一步明確PDE-4D基因多態(tài)性與CIS的關(guān)系，還應(yīng)進(jìn)行針對不同國家、地區(qū)、種族、性別的包含多個基因多態(tài)性位點(diǎn)的分門別類的詳細(xì)研究。這一點(diǎn)在我國顯得尤為重要。因?yàn)槲覈赜蜻|闊、人口眾多、多民族共存，CIS發(fā)病率較高，而且存在著北高南低、西高東低的特點(diǎn)，所以，我們不僅要進(jìn)行腦卒中的基因多態(tài)性研究，而且應(yīng)注意地區(qū)、民族、性別的區(qū)分，病例數(shù)要足夠充分，這樣獲得的資料才是詳實(shí)可靠的，而僅憑某一地區(qū)的研究資料來推斷PDE-4D基因多態(tài)性與整個中國人群的卒中具有或不具有相關(guān)性，都是不全面的。隨著新的資源，如HaPMap數(shù)據(jù)庫的廣泛應(yīng)用，我們可以對PDE-4D基因進(jìn)行更大范圍的篩查和研究，尋找其功能性變異位點(diǎn)，進(jìn)而使完全闡明PDE-4D基因作為CIS易感基因的機(jī)制成為可能，也為進(jìn)一步探尋腦卒中的遺傳學(xué)病因，為CIS的個體化治療和預(yù)防提供新的途徑和科學(xué)依據(jù)。

［1］Gretarsdottir S，Thorleifsson G，Reynisdottir ST，etal.The gene encoding phosphodiesterase 4D confers risk of ischemic stroke［J］.Nat Genet，2003，35:131-138.

［2］Liao D，Myers R，Hunt S，etal.Familial history of stroke and stroke risk.The family heart study［J］.Stroke，1997，28:1908-1912.

［3］Brass LM，Isaacsohn JL，Merikangas KR，etal.A study of twins and stroke［J］.Stroke，1992，23:221-223.

［4］Eiehner JE，Duim ST，Perveen G，etal.Apolipoprotein E polymorphism and eardiovaseular disease:a HuGE review［J］.Am JEpidemiol，2002，155:487-495.

［5］Zee R，Cook NR，Cheng S，etal.Polymorphism in the P-selectin and interleukin-4 genesas determinants of stroke:a population-based，prospecetive genetic analysis［J］.Hum Molec Genet，2004，13:389-396.

［6］Helgadottir A，Manolescu A，Thorleifsson G，etal.The gene encoding 5-lipoxy-genaseactivating protein confers risk ofmyocardial infarction and stroke［J］.Nature Genet，2004，36:233-239.

［7］Slowik A，TurajW，Dziedzic T，etal.DD genotype of ACE gene is a risk factor for intracerebral hemorrhage［J］.Neurology，2004，63:359-361.

［8］Berger K，Stogbauer F，Stoll M，etal.The glu298asp polymorphism in the nitric oxide synthase 3 gene is associated with the risk of ischemic stroke in two large independent case-control studies［J］.Hum Genet，2007，121:169-178.

［9］Gretarsdottir S，Sveinbjornsdottir S，Jonsson H，etal.Localization of a susceptibility gene for common forms of stroke to5q12［J］.Am JHum Genet，2002，70:593-603.

［10］Pang H，HauserM，Minvielle S.Pathway-based identification of SNPs predictive of survival［J］.Eur JHum Genet，2011，2:568-578.

［11］Victoria HB，Sunhee KR，Brian KR，etal.Association of phosphodies terase 4D Polymorphisms With Ischemic Stroke in a US Population Stratified by Hypertension Status［J］.Stroke，2006，37:1385-1390.

［12］Woo D，Kaushal R，Kissela B，etal.Association of phosphodiesterase 4D with ischemic Stroke:a population-based case-control study［J］.Stroke，2006，37:371-376.

［13］Kostulas K，Gretarsdottir S，Kostulas V，etal.PDE-4D and ALOX5AP genetic variants and risk of Ischemic cerebrovascular disease in Sweden［J］.JNeurolog Sci，2007，263:113-117.

［14］Lovkvist H，Olsson S，Haglund P，etal.A large-sample assessment of possible association between ischaemic stroke and rs12188950 in the PDE4D gene［J］.Eur JHum Genet，2012，20(7):783-789.

［15］Fidani L，Clarimon J，Goulas A，etal.Association of phosphodiesterase 4D gene G0 haplotype and ischaemic stroke in a Greek population［J］.Eur JNeurol，2007，14(7):745-749.

［16］Bevan S，Porteous L，Sitzer M，etal.Phosphodiesterase 4D gene，ischemic stroke，and asymptomatic carotid atherosclerosis［J］.Stroke，2005，36:949-953.

［17］Quarta G，Stanzione R，Evangelista A，etal.Phosphodiesterase4D and 5-lipoxygenase activating protein genes and risk of ischemic stroke in Sardinians［J］.Eur JHum Genet，2009，17(11):1448-1453.

［18］Bondarenko EA，Tupitsyna TV，Slominski PA，etal.Phosphodiesterase4D(PDE4D)gene polymorphism in patients with acute stroke from Moscow［J］.Genetika，2010，46(6):861-864.

［19］Bondarenko EA，Mokan EI，Barbakar NI，etal.Analysis of the polymorphic variants of the PDE4D gene in patients with acute stroke in the Moldavian population［J］.Mol Gen Mikrobiol Virusol，2011，2:5-7.

［20］Avdonina MA，Nasedkina TV，Ikonnikova AIU，etal.Association study of polymorphic markers of F12，PON1，PON2，NOS2，PDE4D，HIF1a，GPIba，CYP11B2 geneswith ischemic stroke in Russian patients［J］.Zh Nevrol Psikhiatr Im SSKorsakova，2012，112(2):51-54.

［21］Saleheen D，Bukhari S，Haider SR，etal.Association of phosphodiesterase 4D gene with ischemic stroke in a Pakistani population［J］.Stroke，2005，36:2270-2277.

［22］Banerjee I，Gupta V，Ahmed T，etal.Inflammatory system gene polymorphism and the risk of stroke:A case-control study in an Indian population ［J］.Brain Res Bull，2008，75:158-165.

［23］Munshi A，Babu MS，Kaul S，etal.Phosphodiesterase 4D(PDE4D)gene variants and the risk of ischemic stroke in a South Indian population［J］.JNeurol Sci，2009，285(1 ～2):142-145.

［24］Munshi A，Roy S，Thangaraj K，etal.Association of SNP41，SNP56 and a novel SNP in PDE4D gene with stroke and its subtypes［J］.Gene，2012，506(1):31-35.

［25］Nakayama T，Asai S，Sato N，etal.Genotype and haplotype association study of the STAK1 region on 5q12 among Japanese［J］.Stroke，2006，37:69-76.

［26］Matsushita T，Kubo M，Yonemoto K，etal.Lack of association between variations of PDE4D and ischemic stroke in the Japanese population［J］.Stroke，2009，40(4):1245-1251.

［27］Kim MK，Kim JT，Choi SM，etal.Phosphodiesterase 4D gene and risk of noncardiogenic ischemic stroke in a Korean population［J］.J Korean Med Sci，2009，24(2):307-310.

［28］Yoon D，Park SK，Kang D，etal.Meta-analysis of homogeneous subgroups reveals association between PDE4D gene variants and ischemic stroke［J］.Neuroepidemiology，2011，36(4):213-222.

［29］徐 波，鄧春艷，張彩英，等.磷酸二酯酶4D基因三個多態(tài)性與缺血性卒中的關(guān)系.醫(yī)藥世界［J］.2007，2(S1):55-57.

［30］徐淑蘭.磷酸二酯酶4D基因多態(tài)性與缺血性腦血管病的關(guān)系［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，4:249-252.

［31］Li N，He Z，Xu J，etal.Association of PDE4D and IL-1 gene polymorphism with ischemic stroke in a Han Chinese population［J］.Brain Res Bull，2010，81(1):38-42.

［32］HE Y，BAI J，ZHENG H，etal.Sex-dependent association of phosphodiesterase 4D gene polymorphismswith ischemic stroke in Henan Han population［J］.Chin Med J，2012，125(13):2255-2259.