抗腫瘤藥物微乳給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

施昕磊，戴建鋒，曹巧巧

(1.嘉興職業(yè)技術(shù)學(xué)院，浙江 嘉興 314036;2.浙江省嘉興市中醫(yī)院，浙江 嘉興 314001)

腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類生命和健康的疾病，目前用于腫瘤治療的藥物多難溶于水，胃腸道吸收較差，不適合口服給藥，因此一般采用注射給藥。注射給藥不但使用不便，且具有較強(qiáng)的局部刺激性，容易引起一些不良反應(yīng)。為了提高脂溶性藥物的生物利用度，通常將其制成水包油型口服乳劑，然而其物理穩(wěn)定性差、服用劑量大，限制了它的應(yīng)用。微乳(microemulsion，ME)是將水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌?，自發(fā)形成的各相同性、熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系[1]。除具有乳劑的一般特征外，還具有粒徑小、透明、穩(wěn)定等特殊優(yōu)點，其在藥物制劑及臨床方面的應(yīng)用也日益廣泛，可制成口服制劑，注射劑，滴眼劑等多種給藥形式[2]，正逐漸成為理想的新型藥物傳遞載體[3－4]。

1 微乳處方組成

微乳的基本組成包括表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相[5]。表面活性劑的種類很多[6]，并非所有的表面活性劑都可用于制備微乳液，表面活性劑的選擇要考慮到微乳液本身，以及使用目的、經(jīng)濟(jì)性、安全性等問題。制備微乳液一般采用高親水親油平衡(HLB)值的非離子型乳化劑，非離子型乳化劑比離子型乳化劑毒性低;助表面活性劑主要用于提高膜的牢固性和界面膜的柔順性、流動性，調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值，同時又減少乳化劑的用量，降低其潛在毒性，質(zhì)量比一般大于30%，常用的助表面活性劑是能與表面活性劑相溶的低分子量的醇類，主要有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200～600)、聚甘油的衍生物等[7]。為了使微乳得以形成，油相的選擇非常重要，油相分子的大小以及鏈的長短對微乳的形成有很大影響[8]。理論上，油相分子體積越小，溶解能力越強(qiáng)，碳?xì)滏溸^長的油不能產(chǎn)生微乳，鏈越短有機(jī)相越能滲透到界面膜深處，微乳存在的范圍也越大，但是增加鏈長可提高油相的溶解性，所以在選擇時要兩者兼顧。油相對藥物口服生物利用度的影響非常復(fù)雜，包括降低胃排空速率、提高藥物溶出、保護(hù)藥物不發(fā)生化學(xué)變化、不被酶解等。水相在大多數(shù)研究中，是采用雙蒸水或去離子水，但考慮到鹽對微乳形成的影響，也可采用緩沖液，或者根據(jù)需要加入特定成分的水溶液。

2 抗腫瘤藥物微乳制劑的特點

微乳作為藥物的載體，具有以下特點[9]:為透明或半透明的液體，熱力學(xué)穩(wěn)定，可過濾或熱壓滅菌;黏度低，注射時不會引起疼痛，對于必須注射給藥的藥物，可以減輕腫瘤患者在注射給藥時的痛苦;水包油型微乳可作為疏水性藥物的載體，增大藥物的溶解性，對于易水解的藥物，采用油包水型微乳可提高藥物的穩(wěn)定性延長其釋放時間，具有靶向性;能夠形成高度分散的乳滴，藥物分散性好，增強(qiáng)了對上皮細(xì)胞的穿透性，吸收迅速，可提高生物利用度[10－11];微乳中的油相可以增加淋巴轉(zhuǎn)運[12]，促進(jìn)抗腫瘤藥物的淋巴吸收，對于腫瘤的治療有獨特的優(yōu)勢。

3 抗腫瘤藥物微乳制劑研究

微乳作為一種新型藥物載體，已經(jīng)越來越受到研究者的重視，已有多種臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物用于微乳給藥系統(tǒng)研究[13]。喜樹堿為一種油、水難溶性藥物，其微乳、膠體溶液和脂質(zhì)體3種制劑在體外均具有抑制白細(xì)胞增生的作用，但微乳比脂質(zhì)體穩(wěn)定且易于制備，喜樹堿在微乳中的溶解度是膠束溶液的5倍[14]。王杏林等[15]將依托泊苷制成口服微乳制劑來改善其溶解度，通過滴定法繪制偽三元相圖，確定微乳處方，最終藥物在微乳中的溶解度比在水中提高了108倍。

李文浩等[16]以肉豆蔻酸異丙酯－單辛/癸酸甘油酯－無水乙醇－水(Km=1∶2)作為載藥體系，將5－氟尿嘧啶制成口服微乳，藥代動力學(xué)試驗表明，5－氟尿嘧啶微乳在小腸中的吸收量較5－氟尿嘧啶(5－Fu)水溶液有明顯增加，在90 min處5－Fu微乳的累積吸收率約是5－Fu水溶液的3倍，由此可見微乳能促進(jìn)5－Fu在小腸中的吸收。這是由于微乳表面張力較低易通過胃腸道的水化層，藥物能直接和胃腸上皮細(xì)胞接觸，從而促進(jìn)藥物吸收。紫杉醇是治療實體瘤的常用藥物[17]，因其難溶于水，且與P－糖蛋白有高度的親和力，使其口服生物利用度低，注射液易引起過敏反應(yīng)和低血壓，極大地限制了臨床應(yīng)用。Gursoy等[18]將紫杉醇與聚氧乙烯蓖麻油、無水乙醇制成自乳化制劑，通過三相圖進(jìn)行多因素評價篩選最佳處方，所得乳滴大小均勻，性狀穩(wěn)定，載藥量大大提高;并通過小鼠靜脈注射，考察該制劑的生物利用度，結(jié)果表明藥物在體內(nèi)滯留時間明顯延長，過敏反應(yīng)的程度和死亡率均較注射劑低[19]。

Itoh等[20]將難溶性抗腫瘤藥物N－4472和聚氧乙基氫化油(gelucire44/14)、聚乙烯氫化蓖麻油(HCO－60)等成分制備成微乳液，得到l8 nm的自乳化微乳液，給大鼠灌胃后測定6 h內(nèi)藥物的體內(nèi)濃度，藥時曲線下面積是對照組的4倍，峰值濃度是對照組的3倍，體內(nèi)外靶向性試驗表明靶細(xì)胞中藥物濃度高，且具有一定的緩釋效果。阿霉素是一種抗腫瘤抗生素，抗瘤譜較廣，但是也存在較多毒性反應(yīng)，限制了臨床應(yīng)用。孟俐麗等[21]將阿霉素制成長循環(huán)微乳，藥物效應(yīng)動力學(xué)試驗表明，阿霉素微乳顯著降低了對荷瘤小鼠的毒性，且對動物移植性實體型S－180和腹水型艾氏腫瘤的抑制作用明顯提高。

張建春等[22]選用油酸正丁酯和肉豆蔻酸異丙酯作為油相，聚山梨醇酯作為表面活性劑，正丁醇和正戊醇作為助表面活性劑，在制備三元相圖的基礎(chǔ)上，考察微乳的組分對形成環(huán)磷酰胺微乳的影響。結(jié)果選用的組分中，聚山梨酯20－正戊醇－肉豆蔻酸異丙酯系統(tǒng)以及聚山梨酯20－正丁醇－油酸正丁酯系統(tǒng)均符合口服微乳的要求;用高效液相色譜(HPLC)法測定藥物含量，結(jié)果表明，微乳中藥物含量穩(wěn)定。中藥抗腫瘤藥物鴉膽子油的口服乳劑和注射劑生物利用度不高，容易變質(zhì)，影響臨床應(yīng)用。張柯萍等[23]選用辛葵酸甘油三酯(MCT)為油相，大豆卵磷脂為表面活性劑，乙醇為助表面活性劑制備鴉膽子油微乳，在制備三元相圖的基礎(chǔ)上，考察微乳的組分對微乳形成的影響，篩選出最佳處方制成微乳制劑，進(jìn)行穩(wěn)定性研究，結(jié)果表明該制劑性質(zhì)穩(wěn)定、易于服用。

4 微乳制劑中存在的問題

微乳制劑雖有其自身優(yōu)勢，但也存在不少問題，需引起注意[24]。首先，微乳中使用高濃度的表面活性劑和助表面活性劑，它們大多對胃腸道黏膜有一定的刺激性，對全身有慢性毒副作用等。其次，微乳稀釋時往往會由于原各相比例改變，不再處于微乳區(qū)而遭到破壞。因此，口服或靜脈注射后，微乳被大量的胃液和血液迅速稀釋時，如何保持微乳乳滴形態(tài)完整和性質(zhì)穩(wěn)定，也是研究的另一關(guān)鍵。再次，微乳界面波動性對其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響，微乳的微觀結(jié)構(gòu)、形成機(jī)理等方面還有一些問題尚未清楚，仍需進(jìn)一步探索。此外，抗腫瘤藥物的微乳制劑在輔料選擇時應(yīng)考慮到腫瘤患者特殊的生理狀態(tài)，盡量減輕患者在治療期間的痛苦[25]。

5 展望

微乳作為一種穩(wěn)定，吸收迅速、完全，能增強(qiáng)療效，降低毒副作用的新型藥物載體，其口服、注射和透皮制劑均有很大潛力。它的各種性能都優(yōu)于乳劑，為大量水溶性差的藥物的新劑型開發(fā)提供了新的途徑，尤其對那些在水中不穩(wěn)定、生物利用度又低的藥物意義更大。臨床上使用的抗腫瘤藥物由于難溶于水，生物利用度不高，靶向性差，在應(yīng)用時受到限制，也增加了患者的痛苦。因此，將抗腫瘤藥物制成微乳給藥系統(tǒng)，發(fā)揮劑型對腫瘤治療的優(yōu)勢，具有廣闊的發(fā)展前景，研究意義非常重大，將會產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。

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