龍膽瀉肝丸所致腎毒性不良反應(yīng)及其影響因素分析

李曼王忠荊志偉于江泳

（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700；3國(guó)家藥典委員會(huì)，100061）

龍膽瀉肝丸所致腎毒性不良反應(yīng)及其影響因素分析

李曼1王忠2荊志偉2于江泳3

（1沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700；3國(guó)家藥典委員會(huì)，100061）

對(duì)龍膽瀉肝丸所致腎毒性的特點(diǎn)、造成腎毒性不良反應(yīng)的成因及減小腎毒性不良反應(yīng)的措施進(jìn)行分析，為龍膽瀉肝丸的臨床合理使用提供參考。

龍膽瀉肝丸；腎毒性；不良反應(yīng)；影響因素

龍膽瀉肝丸是清代汪昂《醫(yī)方集解》中的復(fù)方，用于由肝膽實(shí)火引起的目赤口苦、頭暈?zāi)垦！⒚{痛、耳腫、耳聾，肝脾濕熱下注所致小便淋濁、陰腫陰癢等癥[1]。因其應(yīng)用廣泛，效果顯著，至今已有數(shù)百年的歷史，但其所致腎毒性的不良反應(yīng)卻并不少見。為合理使用龍膽瀉肝丸，減少其腎毒性發(fā)生，本文圍繞龍膽瀉肝丸所致腎毒性的特點(diǎn)、成因及減小腎毒性不良反應(yīng)的措施分析如下。

1 腎毒性不良反應(yīng)特點(diǎn)

服用龍膽瀉肝丸產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者，發(fā)病時(shí)出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、貧血等非特異性癥狀[2-3]，并伴有尿量異常；部分患者引發(fā)慢性腎損害[4]，嚴(yán)重者將導(dǎo)致腎功能衰竭[5]。

其病理表現(xiàn)為：腎臟萎縮明顯，腎實(shí)質(zhì)變??；腎穿刺活檢病理診斷為腎小管間質(zhì)性腎病，電鏡、光鏡下觀察可見腎小管呈灶狀或彌漫性萎縮，或完全消失，腎間質(zhì)灶狀或彌漫性纖維化，或有小灶狀淋巴及單核細(xì)胞浸潤(rùn)[2]。

2 腎毒性不良反應(yīng)的成因

2.1 藥物自身成分的因素

2.1.1 品種混用龍膽瀉肝丸由龍膽草、黃芩、木通、甘草等組成，其中木通的品種又有白木通、川木通、關(guān)木通。龍膽瀉肝丸原方用的是川木通或白木通，這2種木通均有利尿的作用，但無毒性。上世紀(jì)50年代后期，隨著龍膽瀉肝丸應(yīng)用日益廣泛，白木通和川木通供應(yīng)不足，有人用關(guān)木通替代。關(guān)木通為馬兜鈴科植物木通馬兜鈴的木質(zhì)莖，含有馬兜鈴酸和馬兜鈴酰胺等成分，木通品種的混用是導(dǎo)致腎功能損害、腎衰竭等不良反應(yīng)的原因之一。

李春香等[6]對(duì)大鼠進(jìn)行龍膽瀉肝丸和關(guān)木通的腎毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，關(guān)木通可造成大鼠的腎損害，且其腎毒性大小與馬兜鈴酸的含量有關(guān)。

2.1.2 炮制方法不當(dāng)由于不同的炮制方法對(duì)中藥的藥性影響不同。對(duì)于關(guān)木通的炮制，不同的季節(jié)有不同的炮制要求：冬春季節(jié)需要熱水浸潤(rùn)約2～3 h；夏秋季節(jié)用溫水浸潤(rùn)1～2 h后，再進(jìn)行下一步的操作。炮制方法的不當(dāng)及浸泡時(shí)間過短，均會(huì)導(dǎo)致關(guān)木通不符合《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《藥典》）要求，也是導(dǎo)致龍膽瀉肝丸腎毒性的原因之一。

經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不同的炮制方法對(duì)關(guān)木通中馬兜鈴酸去除率不同[7]，而馬兜鈴酸的含量與腎毒性又有著密切的關(guān)系[6]。因而關(guān)木通的炮制不當(dāng)是導(dǎo)致龍膽瀉肝丸腎毒性的成因之一。

2.2 藥物的使用因素

2.2.1 長(zhǎng)期及過量使用龍膽瀉肝丸用法用量：水丸1次口服3～6 g，1日2次，其中所服用的關(guān)木通量每次為0.21～0.42 g，日服量為0.42～0.84 g。服用大蜜丸所納入的關(guān)木通劑量要稍多一點(diǎn)，1次約為0.36～0.72 g，日服量為0.72～1.44 g[3]。此含量遠(yuǎn)小于《藥典》規(guī)定的常用劑量（3～6 g/d）。因此在常規(guī)劑量下短期內(nèi)服用龍膽瀉肝丸不太可能對(duì)腎功能造成損害，而服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害的臨床報(bào)告中絕大多數(shù)患者都是在正常劑量下長(zhǎng)期服用后發(fā)病的[1]。究其原因在于由關(guān)木通在體內(nèi)的蓄積而引發(fā)的腎損傷。特別是龍膽瀉肝丸用于肝炎治療慢性肝炎等疾病時(shí)，由于其療程為2～3個(gè)月，長(zhǎng)期大量使用龍膽瀉肝丸，從而導(dǎo)致體內(nèi)的關(guān)木通含量蓄積，是導(dǎo)致腎毒性的使用因素之一。

張娜等[8]給予大鼠配伍不同劑量關(guān)木通的龍膽瀉肝湯并觀察大鼠的腎功能和組織形態(tài)變化，結(jié)果表明龍膽瀉肝湯中配伍小劑量關(guān)木通在較短時(shí)間內(nèi)具有相對(duì)安全性，而大劑量使用關(guān)木通可引起腎損害。該實(shí)驗(yàn)也從某種程度上證實(shí)了長(zhǎng)期過量使用龍膽瀉肝丸是導(dǎo)致腎毒性的一大誘因。

2.2.2 體質(zhì)原因由于人體質(zhì)的差異，不同的人服用常規(guī)劑量的龍膽瀉肝丸，導(dǎo)致的腎毒性的程度也不一樣。該藥物引起的腎毒性在老人和抵抗力差的人群中更為嚴(yán)重[8]。本研究通過對(duì)龍膽瀉肝丸所致腎毒性相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的分析，可知服用龍膽瀉肝丸發(fā)病的患者中大部分為中老年患者，且患病的女性多于男性[5，9-10]。

2.2.3 缺乏辨證論治的“中藥西用”問題[11-12]龍膽瀉肝丸用于瀉肝膽實(shí)火，清三焦?jié)駸?。臨床上以脅痛、目赤、耳腫、耳聾、溺赤、口苦、舌紅、脈弦數(shù)為辨證使用的要點(diǎn)。對(duì)于非肝膽實(shí)火或肝膽濕熱的虛證患者忌用此藥。但是在臨床應(yīng)用上很難保證，很多醫(yī)生或患者“中藥西用”不辨虛實(shí)，將該藥用于虛證，繼而出現(xiàn)毒副作用就不足為怪。

3 龍膽瀉肝丸所致腎毒性的減毒措施

龍膽瀉肝丸對(duì)患者腎臟的損害是不可逆的，目前尚無成熟的治療方法。對(duì)于已證實(shí)的造成腎損害的原因，相關(guān)專家從根源出發(fā)進(jìn)行了深入的研究和探索，提出了一系列措施，現(xiàn)有的應(yīng)對(duì)腎毒性的方法如下。

3.1 用木通代替組方中的關(guān)木通

2003年4月1日國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局發(fā)布了取消關(guān)木通用藥標(biāo)準(zhǔn)的須知。通知規(guī)定將龍膽瀉肝丸（含濃縮丸、水丸）處方中的關(guān)木通替換為《藥典》2000年版2002年增補(bǔ)本中收載的木通（木通科）。

薛翔等[13]對(duì)小鼠進(jìn)行木通科三葉木通、五葉木通及關(guān)木通毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)關(guān)木通顯示出明顯的腎臟毒性，而三葉木通和五葉木通在常規(guī)劑量5～25倍的用量下，也未見與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了木通代替關(guān)木通對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

3.2 重視服用龍膽瀉肝丸的禁忌

對(duì)老年人及腎功能不全或者抵抗力差的人群，要盡量減少使用該藥品，對(duì)于孕婦、兒童等特殊人群要禁止使用該藥品；并加強(qiáng)在用藥過程中對(duì)患者腎功能的監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常立即停藥。

醫(yī)師在對(duì)患者診療的過程中應(yīng)依照中醫(yī)藥辯證施治的理論，嚴(yán)格依照該藥的適應(yīng)證、用法用量及注意事項(xiàng)，合理使用，以減少其毒副作用的發(fā)生。在使用龍膽瀉肝丸前，應(yīng)注意詢問患者應(yīng)用含木通藥物的既往史，及使用后有無毒副反應(yīng)；在使用前要了解患者的腎功能情況，對(duì)腎功能不全的患者應(yīng)禁用[12]。

3.3 減毒中藥的研究

3.3.1 配方減毒的研究李春香等[14]用傳統(tǒng)方法制備濃度較高的導(dǎo)赤散與單味關(guān)木通水煎液對(duì)SD大鼠灌胃7天，進(jìn)行了導(dǎo)赤散與單味藥關(guān)木通對(duì)動(dòng)物腎毒性的觀察。研究結(jié)果表明，腎組織形態(tài)學(xué)均未發(fā)現(xiàn)任何明顯的腎損傷痕跡。

3.3.2 單味藥減毒的研究馬紅梅等[15]選用炮附子救治并預(yù)防誤用關(guān)木通導(dǎo)致的腎中毒病證，研究采用高效液相色譜法對(duì)關(guān)木通水煎液和炮附子與關(guān)木通的共煎液中的馬兜鈴酸進(jìn)行了含量測(cè)定，結(jié)果炮附子與關(guān)木通共煎液中的馬兜鈴酸的含量比關(guān)木通水煎液降低了30%，由此可以證明炮附子可以制約關(guān)木通的腎毒性。

朱少銘等[16]用大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了銀杏葉對(duì)關(guān)木通導(dǎo)致的急性腎損傷具有保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)將大鼠分為3組，對(duì)照組對(duì)大鼠灌用關(guān)木通水煎液，實(shí)驗(yàn)組灌用銀杏葉和關(guān)木通共煎液，正常組灌用氯化鈉注射液，觀察用藥后不同時(shí)相大鼠的腎功能、血管活性物質(zhì)和腎臟的病理等變化。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)全部?jī)?yōu)于對(duì)照組。由此證明銀杏葉對(duì)關(guān)木通引起的腎損傷有一定的保護(hù)作用。

4 討論

龍膽瀉肝丸服用不當(dāng)能夠?qū)е履I損害已是不爭(zhēng)的事實(shí)，但是不能因?yàn)槠浯嬖谀I毒性而否定其療效。本研究發(fā)現(xiàn)除了藥物因素外，不合理使用因素是腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因，所以在藥物上架前除對(duì)藥物選擇、工藝制備等進(jìn)行改良、輔助使用減毒中藥外，需要采用藥物流行病學(xué)方法加強(qiáng)對(duì)龍膽瀉肝丸所致腎毒性的安全性問題進(jìn)行監(jiān)測(cè)，分析其安全性信號(hào)，建立具有預(yù)測(cè)價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，為臨床合理使用龍膽瀉肝丸提供有效的指導(dǎo)措施，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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The Analysis of Renal Toxicity Adverse Reactions Caused by Bolus of Gentian for Purging Liverfire and its Influencing Factors

Li Man1，Wang Zhong2，Jing Zhiwei2，Yu Jiangyong3（1 School of Business Administration of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 China Academy of Chinese Medical Sciences，100700；3 Chinese Pharmacopoeia Commission，100061）

In this article the characteristics of renal toxicity caused by bolus of gentian for purging liver-fire and the reasons led to the adverse drug reactions were analyzed，and the measures to reduce renal toxicity adverse reactions were proposed so as to provide reference for the rational clinical use of bolus of gentian for purging liver-fire.

Bolus of Gentian for Purging Liver-fire；Renal Toxicity；Adverse Reaction；Influence Factors

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.011

2012-04-01）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——基于BCPNN法建立中成藥不合理使用所致腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（81001596）

李曼，女，在讀碩士。研究方向：藥品監(jiān)管。E-mail：liman574208750@qq.com