鹽酸氟桂利嗪膠囊的臨床研究與藥理作用

魯文琴 尹航

鹽酸氟桂利嗪膠囊為雙氟呱嗪類(lèi)衍生物，是一種選擇性鈣離子通道拮抗劑，對(duì)缺血及病理狀態(tài)下開(kāi)放的鈣通道起阻滯作用，是鈣通道阻滯藥中能透過(guò)血腦屏障的藥物，目前臨床上多用于神經(jīng)系統(tǒng)和腦血管病的防治，如偏頭痛、眩暈癥等。現(xiàn)對(duì)鹽酸氟桂利嗪的臨床研究、藥理作用與藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行評(píng)述。

1 資料與方法

1.1 河南省南陽(yáng)油田總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對(duì)60例偏頭痛患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組30例，兩組患者在性別、年齡、病程、發(fā)作頻率、頭痛程度和臨床分型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組患者均使用布洛芬緩釋膠囊(0.3g q12h)口服治療，頭痛緩解后停用布洛芬緩釋膠囊，治療組和對(duì)照組患者分別加用鹽酸氟桂利嗪和安慰劑，2周后停藥，經(jīng)門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)觀察兩組病例有效率，所有病例均隨訪(fǎng)半年以上，其結(jié)果為治療后治療組和對(duì)照組有效率分別是90.0%和70.0%，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論:鹽酸氟桂利嗪膠囊聯(lián)合NSAIDS治療偏頭痛效果顯著，不良反應(yīng)小［1］。

1.2 寧波市鄞州區(qū)塘溪社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心對(duì)96例偏頭痛患者隨機(jī)分為兩組，A實(shí)驗(yàn)組患者48例，B實(shí)驗(yàn)組患者48例，兩組患者的性別、年齡、病程和發(fā)作頻率等無(wú)明顯差異(P＞0.05)，A實(shí)驗(yàn)組患者給予氟桂利嗪治療，1次/d，每次10 mg睡前服用，B實(shí)驗(yàn)組患者給予尼莫地平治療，3次/d，每次30 mg，兩組患者在治療前1個(gè)月均停止以往使用的任何藥物，比較兩組患者的治療三個(gè)月的效果，其結(jié)果為A實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率為87.50%(42/48)，B實(shí)驗(yàn)組患者總有效率為77.08%(37/48)，A實(shí)驗(yàn)組的總有效率明顯優(yōu)于B實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且A實(shí)驗(yàn)組和B實(shí)驗(yàn)組患者均無(wú)明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論:鹽酸氟桂利秦與尼莫地平膠囊預(yù)防偏頭痛均有較好的效果，其中氟桂利嗪的效果更佳［2］。

1.3 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，這五家醫(yī)院對(duì)“鹽酸氟桂利嗪膠囊”預(yù)防性治療偏頭痛的有效性作了大量的研究，對(duì)2120例偏頭痛患者進(jìn)行比較，患者每日口服鹽酸氟桂利嗪膠囊5～10 mg，治療時(shí)間為12周，并在用藥后第4周末、第8周末、第12周末各隨訪(fǎng)一次，記錄患者頭痛程度、頭痛發(fā)作頻率、鹽酸氟桂利嗪服用劑量(mg)、不良事件的發(fā)生情況及血壓，鹽酸氟桂利嗪用量等，經(jīng)兩兩比較各組間均有顯著性差異(P＜0.05)，不良事件發(fā)生情況及血壓組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論:鹽酸氟桂利嗪是一種安全有效的偏頭痛預(yù)防性治療藥物［3］。

1.4 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院對(duì)44例偏頭痛患者給予氟桂利嗪5～10 mg，每晚睡前口服，15 d為1個(gè)療程，連續(xù)服用2～4個(gè)療程，在治療過(guò)程停用所有止痛藥物，且在服藥后每個(gè)療程復(fù)查1次，并詳細(xì)記錄其癥狀改善情況，其結(jié)果為治愈 23例(52.27%)，顯效 11例(25.00%)，有效 7例(15.91%)，無(wú)效3例(6.82%)，總有效率為93.18%。結(jié)論:氟桂利嗪可有效治療偏頭痛，并可作為其常用藥［4］。

1.5 河南紅陽(yáng)機(jī)械廠職工醫(yī)院對(duì)60例眩暈患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各30例，男女各半，平均年齡52歲，兩組均用培他啶注射液500 ml，丹參注射液200 ml靜脈注射，1次/d，連用2周，觀察組同時(shí)用氟桂利嗪10 mg，每晚一次，連用2周，對(duì)照組則用眩暈停50 mg，3次/d，連用2周，其結(jié)果為觀察組的總有效率為93.3%，對(duì)照組的總有效率為83.3%，兩組對(duì)照有顯著性差異(P＜0.01)。結(jié)論:氟桂利嗪治療眩暈療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用［5］。

2 藥理作用與不良反應(yīng)

2.1 藥理作用 鹽酸氟桂利嗪又名氟桂嗪、西比靈，其化學(xué)名為(E)-1-［雙(4-氟苯基)甲基］-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽，為第2代哌嗪類(lèi)鈣拮抗藥，是唯一能通過(guò)血腦屏障的鈣拮抗藥。鹽酸氟桂利嗪能選擇性擴(kuò)張腦血管，預(yù)防缺血、缺氧引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷所致細(xì)胞損害，對(duì)氰化鉀(KCN)引起的中樞神經(jīng)細(xì)胞中毒性損傷有保護(hù)作用，能消除腦外傷和腦溢血引起的腦血管痙攣，對(duì)前庭基底動(dòng)脈供血不足引起的癥狀和偏頭痛都有療效［6］。

2.2 不良反應(yīng) 瞌睡和疲憊，體重增加，長(zhǎng)期服用可發(fā)生抑郁癥和錐體外系反應(yīng)，大多停藥后自行緩解。偶有致哮喘、藥疹、月經(jīng)紊亂、胃灼熱、惡心、胃痛，失眠、焦慮，乳溢、口干、肌肉疼痛及皮疹等。

3 藥動(dòng)學(xué)與用法用量

3.1 藥動(dòng)學(xué)

3.1.1 吸收 氟桂利嗪經(jīng)由胃腸道吸收良好(＞80%)，口服給藥后2～4 h內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，在胃酸降低的情況下(胃pH值升高)，其生物利用度會(huì)適當(dāng)下降。

3.1.2 分布 氟桂利嗪與血漿蛋白結(jié)合率＞99%，本品在健康人體和癲癇患者中均有很大的分布容積，前者接近78L/kg，后者接近207L/kg，說(shuō)明本品在血管外分布廣泛，本品能迅速穿透血腦屏障，在腦中的濃度比在血漿中約高10倍。

3.1.3 代謝 氟桂利嗪在肝中代謝為至少15種代謝物，其主要代謝途徑為CYP2D6酶。

3.1.4 消除 氟桂利嗪主要以原形藥及其代謝物的形式經(jīng)膽汁隨糞便排出，在給藥后的24～48 h內(nèi)，約有3% ～5%的劑量以原形藥和代謝物的形式從糞便中排出，少于1%的劑量以原形藥由尿排出，平均消除半衰期為18d［7］。

3.1.5 多劑量給藥 在1次/d的多劑量給藥下，氟桂利嗪的血藥濃度約8周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且比同劑量單次給藥的濃度高3倍，在5～30 mg的范圍內(nèi)，本品的血藥濃度與給藥劑量成正比。

3.2 用法與用量

3.2.1 起始劑量 對(duì)于65歲以下患者開(kāi)始治療時(shí)可給予每晚2粒，65歲以上患者每晚1粒。

3.2.2 維持劑量 如果療效滿(mǎn)意，患者需維持治療時(shí)，應(yīng)減至每7天連續(xù)給藥5 d(劑量同上)，停藥2 d。即使預(yù)防性維持治療的療效顯著，且耐受性良好，在治療6個(gè)月后也應(yīng)停藥觀察，只有在復(fù)發(fā)時(shí)才應(yīng)重新服藥。

4 結(jié)論

氟桂利嗪是一種選擇性鈣離子通道阻滯藥，20世紀(jì)80年代開(kāi)始用于臨床，可阻斷細(xì)胞膜鈣通道，能有效抑制因血管平滑肌鈣超載引起的血管痙攣，增加血流量，阻止缺血神經(jīng)細(xì)胞因鈣超載引起的細(xì)胞破壞，抑制致痛物質(zhì)釋放，提高腦細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受能力，從而抑制頭痛發(fā)作。此外，血管活性物質(zhì)5-羥色胺是在偏頭痛發(fā)作中起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)。偏頭痛患者血小板聚集功能增強(qiáng)，使其大量釋放入血中，血漿中的含量一過(guò)性增加，引起血管收縮而出現(xiàn)先兆癥狀。先兆癥狀又反射性地引起顱內(nèi)血管擴(kuò)張，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作。氟桂利嗪可以保護(hù)、恢復(fù)和提高紅細(xì)胞的變形能力，抑制血小板聚集與5-羥色胺釋放，降低血黏度，防止血管內(nèi)皮的缺氧性損害，保護(hù)血管內(nèi)皮完整性，改善腦血流、微循環(huán)及腦缺血，可控制和預(yù)防偏頭痛發(fā)作［8］。氟桂利嗪可抑制鈣離子誘導(dǎo)血管收縮，特別是椎基底動(dòng)脈更明顯，改善腦循環(huán)，擴(kuò)張耳蝸內(nèi)輻射小動(dòng)脈，增加耳蝸內(nèi)輻射小動(dòng)脈血流量，改善前庭器官微循環(huán)，預(yù)防和緩解眩暈發(fā)作。因鹽酸氟桂利嗪的不良反應(yīng)比較小，服用方便，療效確切，故臨床應(yīng)推廣使用。

［1］張啟田.鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合非甾體類(lèi)抗炎藥用于偏頭痛治療的療效觀察.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6(16):148.

［2］徐波.氟桂利嗪與尼莫地平膠囊預(yù)防偏頭痛的療效分析.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18(8):137.

［3］于生元，董釗，李焰生，等.鹽酸氟桂利嗪預(yù)防性治療偏頭痛的療效和安全性.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2007，13(4):199.

［4］呂英琦，李玉芳.氟桂利嗪治療偏頭痛44例.臨床醫(yī)藥，2009，18(5):53.

［5］朱相華.西比靈治療眩暈60例療效觀察.河南實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2003，6(1):76.

［6］陳汝紅，郭毅，劉鐵鋼.哌嗪類(lèi)鈣拮抗藥的研究進(jìn)展.中國(guó)藥房，2006，17(2):142.

［7］Sean C Sweetman.Martindale The Complete Drug Reference .33th edition.The Pharmaceutical Press London ，2002:418.

［8］Olesen J.Calcium antagonists in migraine and vertigo.Possible mechanisms was of action and review of clinical trials.Eur Neurol，1990，30(Suppl 2):31-34.