一氧化氮合成酶在骨關(guān)節(jié)炎研究中的新進(jìn)展

王聲

OA是臨床上經(jīng)常見到的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，目前對(duì)其主要致病機(jī)制尚不十分清楚。就其在基礎(chǔ)研究中關(guān)于NO對(duì)OA發(fā)病的影響越來越多的人進(jìn)行了深入的研究和探討。

1 關(guān)于在OA組織中的代謝

在生物學(xué)和力學(xué)因素的影響下軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨三者之間正常降解及合成關(guān)系的失衡，是導(dǎo)致OA發(fā)病的重要因素之一。在力學(xué)方面，骨的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加可明顯導(dǎo)致NO加速釋放，因此，骨的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加與NO的增加呈正相關(guān)。在生物學(xué)方面，人們對(duì)在降解過程中NO所起的作用己有所了解，但對(duì)其在合成過程中所起的作用仍不十分明確。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞的凋亡至少現(xiàn)在已經(jīng)存在2個(gè)類型，F(xiàn)as與NO途徑?；ぶ械腡細(xì)胞經(jīng)刺激生成Fas-L，相同條件下的軟骨細(xì)胞卻不能生成同類物質(zhì)，但在有白介素-1β等細(xì)胞因子的條件下軟骨細(xì)胞可激活產(chǎn)生NO。因此，有些研究證明常態(tài)下的OA無炎性表現(xiàn)。而此時(shí)的軟骨細(xì)胞凋亡途徑當(dāng)以NO為引導(dǎo)，如同時(shí)伴有炎性表現(xiàn)，則一些T細(xì)胞經(jīng)刺激產(chǎn)生Fas-L，從而使軟骨細(xì)胞的凋亡和關(guān)節(jié)的破壞增加。

2 關(guān)于對(duì)OA關(guān)節(jié)軟骨及滑膜組織的損傷

從生理意義上講，對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨及滑膜組織NO產(chǎn)生損傷的途徑分為兩種:①超氧陰離子(superoxide anion，O22-)與NO反應(yīng)生成氧化活性極高的過氧化亞硝基陰離子(peroxynitrite，ONOO-)，在酸性條件(病理?xiàng)l件下)分解為 OH-和NO2，使多種蛋白酪氨酸殘基發(fā)生硝基化，從而對(duì)組織細(xì)胞造成損傷。②大量的NO可使線粒體的呼吸減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞受損。這與NO在三羧酸循環(huán)以及在線粒體內(nèi)所起的作用有關(guān)。研究成果表明，NO是OA發(fā)病的一種介質(zhì)因素，經(jīng)過上述機(jī)制NO可使關(guān)節(jié)軟骨生成的蛋白聚糖和膠原蛋白明顯減少。引起關(guān)節(jié)內(nèi)蛋白聚糖含量的下降從而減少了軟骨基質(zhì)里的含水量，使健康的關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)而退變的粗糙而無彈性。受損的關(guān)節(jié)軟骨因缺少足夠的膠原蛋白而易變性致使其彈性系數(shù)下降，磨損率增加、軟骨面破裂，脫落的碎骨片再次擠壓受損的關(guān)節(jié)面，形成惡性循環(huán)，加速關(guān)節(jié)面的損傷。而且OA滑膜組織內(nèi)高濃度的NO在引起周圍組織損害的同時(shí)，也易導(dǎo)致滑膜組織內(nèi)毛細(xì)血管充血水腫，通透性增加，引起關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液。而滑膜炎癥的產(chǎn)生也與血管通透性增加后，進(jìn)入組織中的巨噬及中性粒細(xì)胞釋放出的多種炎性介質(zhì)有關(guān)。

3 關(guān)于iNOS抑制劑在OA治療中所起的作用

有資料表明在體外實(shí)驗(yàn)中加入一定劑量的iNOS抑制劑可刺激軟骨細(xì)胞增殖，修復(fù)受損關(guān)節(jié)面，延緩OA炎性反應(yīng)的進(jìn)程。最新的研究結(jié)果顯示，NO在軟骨細(xì)胞的凋亡方面具有雙相調(diào)節(jié)作用，大劑量的NO可刺激軟骨細(xì)胞的凋亡，而低濃度的NO可抑制軟骨細(xì)胞的凋亡。因此，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)OA的治療有很高的指導(dǎo)價(jià)值，因?yàn)镺A可使局部釋放出大量的炎性介質(zhì)，從而反應(yīng)性的引起原始成骨細(xì)胞(OB)生成NO。有人研究證明，細(xì)胞介質(zhì)中的氨基酸(主要是精氨酸)及NO可有效的調(diào)控OB的增殖。同時(shí)人們還研究發(fā)現(xiàn)，如果用iNOS抑制劑來抑制OB中NO合成的話，可使OB的增殖顯著下降。iNOS抑制劑按結(jié)構(gòu)可分為氨基酸類及非氨基酸類。兩者的區(qū)別在于氨基酸類對(duì)iNOSmRNA和cNOSmRNA的表達(dá)都抑制(因?yàn)槠浯蟛糠譃長(zhǎng)-精氨酸類似物，可與底物競(jìng)爭(zhēng)iNOS的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制NO活性)，而非氨基酸類只抑制iNOSmRNA的表達(dá)。雖然大量研究證實(shí)氨基酸類抑制劑在治療OA方面療效肯定，但是也有證據(jù)顯示因?yàn)槠湟种频牟豢蛇x擇性，故而對(duì)軟骨細(xì)胞的正常生理功能也造成一定的干擾。然而，非氨基酸類iNOS抑制劑可選擇性地抑制iNOSmRNA表達(dá)，減少由NO過量釋放引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)，同時(shí)不影響軟骨的正常生理功能，因此可能有更好的臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，OA的產(chǎn)生是由各種因素共同影響的。作為人體內(nèi)重要的信號(hào)及效應(yīng)分子，NO從多種途徑干預(yù)了OA軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨的生理代謝，影響了OA病變的轉(zhuǎn)歸。而在就NO及其iNOS抑制劑上的研究進(jìn)一步豐富和發(fā)展了對(duì)OA基礎(chǔ)研究和臨床診療的認(rèn)知，為OA的治療提供了新的思路。