皮膚疣的治療進展＊

何泳潔(綜述)，曹碧蘭(審校)

(1．遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 皮膚科，貴州 遵義 563099;2．成都市第五人民醫(yī)院皮膚科，四川成都 611130)

皮膚疣為人乳頭瘤病毒(Human Papillomaviruses HPV)感染引起的常見皮膚病，主要包括扁平疣、尋常疣、跖疣等。常常困擾著許多兒童及青少年，據(jù)統(tǒng)計皮膚疣多發(fā)生在12到16歲青少年，且女性多于男性，發(fā)病高峰為13歲女性，14．5歲的男性［1］。主要發(fā)生在面部及手足等暴露部位，不僅引起患者疼痛，還影響美觀及社會交往，患者常主動要求治療［2］。傳統(tǒng)的治療方法主要為局部疣體的清除，包括化學剝脫劑、冷凍、激光等，近年來研究顯示免疫療法對多發(fā)性、頑固性皮膚疣具有更優(yōu)越的清除率和更低的復發(fā)率。但目前仍沒有一種較好的治療方案被證明可以治愈所有的皮膚疣，HPV疫苗的研發(fā)成為近年來研究的熱點。

1 有創(chuàng)性治療

水楊酸:水楊酸是一種角質(zhì)剝脫劑，通過緩慢的破壞病毒感染細胞起作用，而不影響角質(zhì)細胞的生成，產(chǎn)生的溫和刺激可激發(fā)免疫反應(yīng)［3］。Gibbs等［4］通過回顧性分析顯示局部應(yīng)用水楊酸是安全有效的方法，對六個隨機對照試驗分析顯示水楊酸治療皮膚疣的治愈率為75%，而對照組治愈率為48%。不良反應(yīng)為局部刺激及脫屑。另外Sterling J C等［2］指出水楊酸是治療面部扁平疣、跖疣、手部尋常疣的一線藥物。

斑蝥素:是由甲殼蟲類分泌的一種作用于上皮組織，引起表皮水皰形成的物質(zhì)。因水皰主要集中在上皮組織，使用該方法治療皮膚疣不易遺留瘢痕，在民間及傳統(tǒng)醫(yī)學中應(yīng)用已有很長歷史［5］。Lipke MM［6］報道顯示在尋常疣、跖疣、甲周疣的治愈率為80%;Kartal Durmazlar SP［7］報道 15 例面部扁平疣患者在16周內(nèi)全部治愈。但需更多的隨機對照實驗來證實該療法的療效。

冷凍:通過低溫誘導細胞溶解來破壞疣體組織。常用液氮通過棉簽、冷凍噴霧、冷凍探頭等接觸疣體處，每次30 s直至疣體周圍出現(xiàn)2～5 mm冷凍環(huán)。不良反應(yīng)為24 h內(nèi)出現(xiàn)水皰、血皰，10～14 d內(nèi)可恢復。間隔2～5周可重復治療［8］。Sjoerd C Bruggink等［9］對荷蘭480人進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)冷凍為治療皮膚疣的第一選擇，手部疣的治愈率為73%，跖疣為49%，其他部位為72%。該療法可作用于任何部位，治愈率較高，特別是針對單發(fā)或較局限的患者。但缺點為疼痛且常需多次治療，復發(fā)率較高。

激光及相關(guān)方法:激光術(shù)為一種重要的皮膚疣治療方法。CO2激光主要針對相對較淺的疣體，但其疼痛及愈合時間較長，易遺留瘢痕。Nd－YAG激光主要針對較深且大的疣體，Tae Young Han等［10］報道韓國369例皮膚疣患者采用Nd－YAG激光的治愈率高達96%。不良反應(yīng)為疼痛、治療后麻木、水皰等。另一研究顯示脈沖染料激光1～2次的治愈率為92%，其作用機制為阻斷疣體的血供，通過熱能破壞病毒復制，并刺激免疫反應(yīng)［11］。此類方法可應(yīng)用于兒童及孕婦。光動力療法是一種新興的技術(shù)，利用靶組織內(nèi)含有的光敏化學物質(zhì)經(jīng)光照激發(fā)產(chǎn)生的光毒作用選擇性的破壞疣病變組織的一種治療手段。5－氨基－γ－酮戊酸為最主要的光敏劑，多應(yīng)用于難治性皮膚疣，由于其作用范圍只波及表皮組織，對真皮無任何影響，因此術(shù)后無創(chuàng)口、感染及瘢痕形成，不良反應(yīng)僅為輕微灼熱感與少量滲液，一般不影響日常生活與工作［12］。但其費用及復發(fā)率較高且有較高的技術(shù)要求，僅用于難治性皮膚疣。

放射線治療:是利用放射性核素產(chǎn)生的β射線，引起病變組織生物學效應(yīng)，導致細胞功能紊亂、衰老或死亡。馬玉波［13］等用32P敷貼和激光治療手足尋常疣，32P敷貼治療組有效率、治愈率、復發(fā)率分別是 100%、91．2%、5．9%;激光組分別是100%、55．9%、44．1%;王社教［14］等用90Sr敷貼治療225枚跖疣的治愈率達95．11%。該療法是一種簡便，安全，痛苦小，療效顯著，復發(fā)率低的治療方法。但要注意掌握合適的治療劑量及個體差異性。

微波治療:主要是通過微波治療探頭插入或緊貼疣體組織，在疣體局部產(chǎn)生一個高頻磁場，受到微波輻射的組織將微波能轉(zhuǎn)化為熱能，導致組織變性、凝固、壞死，從而達到徹底治愈的目的。宋學英［15］等用該方法治療跖疣，114例患者432個疣體，經(jīng)1～4次治療后第8～25天，疣體結(jié)痂、脫落。痊愈369個，顯效36個。治療后隨訪96例，其中7例復發(fā)，再次治療后痊愈。主要不良反應(yīng)為損害過深，潰瘍形成及繼發(fā)感染等。

此外皮膚疣的有創(chuàng)治療還有手術(shù)切除、硝酸銀、射頻消溶、紅外凝固等方法。

2 抗病毒藥物

西多福韋:為一種核苷類似物，具有廣譜抗DNA病毒作用，可使病毒DNA聚合酶失活，阻止DNA合成，誘導HPV感染的上皮細胞凋亡。1例11歲多發(fā)性尋常疣女性患兒，伴Milroy綜合癥及哮喘，經(jīng)冷凍、水楊酸、手術(shù)切除、口服甲氰咪胍、局部注射西多福韋等治療后無效或復發(fā)。應(yīng)用西多福韋靜脈輸液，6周(共輸液5次)后，疣體全部消退，并隨訪 10 月內(nèi)未見復發(fā)［16］。Hivnor C［17］等描述1例HIV陽性患者手部多發(fā)性皮膚疣予靜脈輸注西多福韋后皮疹消退。說明西多福韋對免疫缺陷的難治性皮膚疣效果較好。

此外常用的殺病毒藥物為甲醛、戊二醛、甲酸等，其不良反應(yīng)主要為接觸性皮炎和過敏反應(yīng)。

3 抗有絲分裂

博來霉素:作為一種化學制劑主要用于抗腫瘤治療，自19世紀70年代開始運用病灶內(nèi)注射博來霉素來治療皮膚疣。治療機制為其選擇性作用于鱗狀上皮細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞組織，抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成［18］。病灶內(nèi)注射博來霉素與冷凍療法對照比較，結(jié)果博來霉素的治愈率94．9%，而對照的冷凍療法的治愈率為76.5%［19］。但有報道顯示注射后可引起雷諾綜合癥及血漿中可檢測到博來霉素，因此該方法禁用于脈管疾病患者及孕婦［20］。國內(nèi)運用平陽霉素治療甲周疣治愈率為94.44% ，且無明顯毒副作用［21］。

鬼臼樹脂溶液及鬼臼毒素:鬼臼樹脂為一種植物樹脂，可抑制細胞中期有絲分裂，而導致組織壞死。多用于治療肛門生殖器疣。常用濃度為10%～25%。據(jù)文獻報道治愈率為30% ～60%，復發(fā)率較高，在30% ～70%之間。且其潛在風險大，經(jīng)皮膚大量吸收可引起系統(tǒng)毒性反應(yīng)，包括低血鉀、周圍神經(jīng)病變、免疫抑制等，因而孕婦禁用［22、23］。鬼臼毒素為含有鬼臼樹脂活性成分而不含誘變劑的混合物，常被制成0．5%溶液和0．05%凝膠，其治愈率為45%～75%，與鬼臼樹脂比較治愈率較高，潛在系統(tǒng)毒性反應(yīng)風險低。但未證明可用于孕婦及陰道、尿道等部位，且價格偏高而未在我國廣泛應(yīng)用［23］。

4 其他

高溫:其作用機制可能是高溫的直接破壞及對滋養(yǎng)性毛細血管的損傷和刺激引起的局部及全身免疫反應(yīng)。高興華［24］等用溫熱治療儀治療對患者皮損進行加熱，平均(40．7 ～47．5℃)，持續(xù)30 min，連續(xù)治療5 d，隨訪3月，53．8%患者痊愈。另一隨機對照試驗顯示其溫熱治療組有效率為53．57%，安慰劑組僅有11．54%［25］。局部溫熱治療可以被患者較好的耐受，無瘢痕形成等不良反應(yīng)。但該方法需進一步實驗證實其療效。

防水膠帶:在工業(yè)上用于封閉管道等，而70年代有文獻報道膠帶封閉療法可用于治療尋常疣。其治療機制尚不明確，可能由于局部刺激，引起機體免疫反應(yīng)。治療方法為:以防水膠帶封閉疣體，連續(xù)6 d，間隔12 h可重復封閉治療，2～6 wk可治愈。Focht［26］等通過防水膠帶和冷凍對照的臨床試驗證實85%(22/26)的兒童可治愈，而 Wenner［27］等報道顯示成人采用該療法治愈率僅為21%(8/39)。因無明顯疼痛而特別適合兒童及青少年患者，此外對甲周疣病例也較為適合。但也需更多隨機對照實驗進一步肯定其療效。

5 免疫療法

國內(nèi)外研究證實，HPV感染與機體免疫功能有密切關(guān)系。皮膚疣的治療最初主要以非特異性的免疫調(diào)節(jié)為主，隨著人們對HPV感染疾病的不斷認識和嘗試，越來越多的免疫療法取得了良好的效果。

干擾素(Inter feron IFN):是傳統(tǒng)的非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，是生物細胞在感染后或在某些誘導劑的作用下產(chǎn)生的一類糖蛋白，分為α、β、γ干擾素，有抗病毒作用及免疫調(diào)節(jié)作用，可以局部外用、病灶內(nèi)注射、全身及聯(lián)合用藥等方式治療皮膚疣。其中局部注射最為成功，有報道顯示其治愈率為73．3%，而安慰劑組為33．3%［28］;不良反應(yīng)為流感樣綜合癥。也有報道顯示干擾素聯(lián)合局部有創(chuàng)性治療有效率高達100%且復發(fā)率明顯降低［29］。而全身用藥有不同的治愈率報道，其中IFNγ的治愈率約為15%，IFNα為18% ～71%，IFNβ為51% ～81%［30］。

咪喹莫特:是一種新型的局部免疫調(diào)節(jié)劑，能夠在用藥局部通過刺激外周免疫細胞Toll樣受體7、朗格漢斯細胞、角質(zhì)細胞等誘導多種細胞因子，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和間接抗病毒作用。5%咪喹莫特多用于尖銳濕疣，是美國食品和藥品管理局(FDA)推薦的兩種患者自我給藥之一(另一種是鬼臼毒素)。Hengge［31］等用5%咪喹莫特治療尋常疣，30%患者疣體完全消退，26%患者疣體減小一半。Schwab［32］報道1例面部扁平疣患者，其口服西咪替丁，外用維A酸、阿達帕林等效果均較差。應(yīng)用5%咪喹莫特3周內(nèi)疣體完全消退。說明5%咪喹莫特對非生殖器部位的皮膚疣亦有效，且在動物試驗中沒有致畸、致遺傳突變、致癌的作用，而可用于孕婦及兒童。缺點為花費較高，治療時間較長(平均9．5 周)。

病灶內(nèi)注射抗原:為一種新的免疫療法，即病灶內(nèi)注射在人群中可普遍獲得較高免疫力的流行性腮腺炎、假絲酵母菌抗原，刺激機體引起皮膚遲發(fā)過敏反應(yīng)，從而提高免疫系統(tǒng)識別和清除HPV病毒的能力。在一項病灶內(nèi)注射抗原免疫療法與冷凍的對照試驗中，首先在患者左右前臂分別注射0．1 ml流行性腮腺炎和假絲酵母菌抗原，48～72 h后觀察，如出現(xiàn)紅斑或硬結(jié)大于5 mm可判為免疫反應(yīng)陽性。115名年齡在5～72歲的患者，其中81名患者(70%)注射抗原后具有免疫反應(yīng)，將具有免疫應(yīng)答者隨機分到冷凍治療組和抗原免疫治療組。對抗原免疫治療組皮損內(nèi)注射抗原0．1～0．3 mL根據(jù)皮試情況調(diào)整劑量)，3周一次，最多注射3次。結(jié)果:冷凍治療組、流行性腮腺炎治療組和念珠菌屬病灶內(nèi)抗原注射治療組的治愈率分別為42%、49%、70%，且78%多發(fā)性皮膚疣患者在疣體注射抗原后其他遠隔部位未注射抗原的疣體也隨之清除［33］。另一項研究采用該療法治療頑固性皮膚疣，抗原注射部位疣體完全清除率為47%，未注射抗原的遠隔部位疣體清除率為68%［34］，最常見的不良反應(yīng)為局部瘙癢及流感樣癥狀，但一般癥狀較輕。該方法不僅安全，不留瘢痕，并且被證實復發(fā)率也較低，適用于多發(fā)性及頑固性皮膚疣。

耳穴療法:該療法通過刺激耳部穴位，循經(jīng)絡(luò)傳導，調(diào)節(jié)機體免疫功能，促使疣體脫落。寧蘇莉［35］等用該療法治療扁平疣，總有效率為 96．67%，對照組為外用0．1%維A酸軟膏每晚外涂一次有效率為46．66%。該療法適合面部多發(fā)性扁平疣。

皮膚疣自體植入療法:是一種人工主動免疫方法，以自身疣組織作為抗原植入自身皮下，可與免疫細胞接觸，觸發(fā)特異性免疫反應(yīng)，從而清除病毒。曹碧蘭等用該療法治療扁平疣，治愈率為88．1%［36］。筆者曾報道采用自體疣植入治療92例多發(fā)性皮膚疣(包括扁平疣、尋常疣、跖疣)總治愈率為72.8%，三種皮膚疣療效間無明顯差異，且隨訪1～3年僅1例患者復發(fā)。并經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)自體疣植入治療對年輕患者及病程短的患者效果更佳，且采用該療法大部分患者可在3月內(nèi)痊愈［37］。該療法術(shù)后不易遺留瘢痕，復發(fā)率低，是治療多發(fā)性皮膚疣的一種有效、簡單的方法。

皮膚疣治療還有很多，如維A酸類、5－氟尿嘧啶、誘導局部致敏藥物(二硝基氯苯、方形酸二丁醚)、免疫調(diào)節(jié)藥物烏體林斯、卡介菌多糖核酸等。此外還有很多民間療法，雖然未經(jīng)過驗證，但仍被很多患者應(yīng)用，包括楊樹葉煙、無花果樹、大蒜油及催眠暗示療法等。

綜上所述，皮膚疣的治療方法較多，但目前沒有一種能夠針對所有疣體均能簡明、快速、不復發(fā)的最佳療法，因此具體方法的選擇應(yīng)根據(jù)患者感染的特點，如發(fā)病年齡、部位、大小、數(shù)目、病程，以及醫(yī)生的經(jīng)驗、患者的經(jīng)濟能力及對美觀的要求等。另外很多報道屬于回顧性經(jīng)驗總結(jié)，缺乏嚴格的科研設(shè)計，并且沒有設(shè)立對照組或沒有選擇公認療效較好的藥物作為對照，這樣難以說明其療效或治愈率的準確性。因此還需要制定更為規(guī)范和完善的治療指南來指導臨床，特別是HPV疫苗的研制有望成為今后的預防和治療手段。

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