新型雌激素受體 ER-α36 的生物學(xué)效應(yīng)及其相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀

彭瑤，連增林

ER-α36 是近年來發(fā)現(xiàn)的新型雌激素受體亞型，與傳統(tǒng)的雌激素受體 ER-α66 在結(jié)構(gòu)上具有一定的差異，其在生物學(xué)效應(yīng)上具有重要的作用。本文對新型雌激素受體ER-α36 的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)效應(yīng)、相關(guān)疾病和藥物作用進(jìn)行綜述，希望為今后的 ER-α36 研究提供參考價(jià)值。

1 新型雌激素受體 ER-α36 的結(jié)構(gòu)

雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一類有配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)大部分的雌激素反應(yīng)。生物體內(nèi)的雌激素通過雌激素受體發(fā)揮生理功能效應(yīng)。已知雌激素受體至少包括 ER-α 和ER-β 兩種亞型。傳統(tǒng)的 ER-α 蛋白由595 個(gè)氨基酸組成，分子質(zhì)量為 66 kD，稱之為 ER-α66。新近發(fā)現(xiàn)雌激素受體 ER-α 還有一個(gè)亞型，分子質(zhì)量為35.7 kD，命名為 ER-α36。

ER-α36 是由 Wang 等[1]在人乳腺上皮 Caveolin-1 單倍不足細(xì)胞株研究中發(fā)現(xiàn)的。這種新發(fā)現(xiàn)的雌激素受體亞型和傳統(tǒng)雌激素受體既有相同之處，也有其獨(dú)特之處。傳統(tǒng)雌激素受體 ER-α 和ER-β 為核受體超家族成員，具有家族的共同結(jié)構(gòu)特征。其一級(jí)結(jié)構(gòu)自 N 端到 C 端可分為 A/B、C、D、E、F 五個(gè)功能區(qū)。A/B 區(qū)包含一個(gè)非配基依賴性的轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū) 1（activation function 1，AF1）；C 區(qū)為DNA 結(jié)合區(qū)（DNA binding domain，DBD）；E 區(qū)為包含一個(gè)配基依賴性的轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū) 2 （AF2）的配基結(jié)合區(qū)（ligand binding domain，LBD）；D 區(qū)為連接 DBD 和LBD的多變鉸鏈區(qū)；F 區(qū)的生物學(xué)功能目前尚不清楚，仍在研究探討之中[2]。

ER-α36 不同于 ER-α66 的地方在于缺乏兩個(gè)轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū) AF-1 和AF-2，但是它仍然保留著 DNA 結(jié)合區(qū)和部分配基結(jié)合區(qū)[1]。ER-α66 為核受體，而 ER-α36 為膜受體，可激活膜介導(dǎo)的雌激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑。ER-α36 獨(dú)特的結(jié)構(gòu)行使著與傳統(tǒng)的雌激素受體不同的生物學(xué)效應(yīng)，成為雌激素受體相關(guān)研究的一個(gè)新亮點(diǎn)。

2 雌激素受體 ER-α36 的生物學(xué)效應(yīng)

初步研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ER-α36 具有細(xì)胞因子的作用，在細(xì)胞的生長與凋亡中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)的雌激素受體ER-α66 為核受體，主要分布在細(xì)胞核中，屬于核受體超家族成員，由配體激活存在于核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，行使其生物學(xué)效應(yīng)。通過成骨細(xì)胞膜實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，與經(jīng)典的雌激素受體ER-α66 不同，ER-α36 為膜受體[3]，大量分布于細(xì)胞膜的表面，接收來自細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。作為膜受體的ER-α36 在生理、病理過程中發(fā)揮了與經(jīng)典 ER-α66 不同的生物學(xué)效應(yīng)。一般情況下，它可以介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，在細(xì)胞的內(nèi)外信息交流中發(fā)揮重要作用。研究顯示，ER-α36既可以被雌激素激活，又可以被抗雌激素激活，通過Caveolin-1 介導(dǎo)的 MAPK 信號(hào)通路的激活促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖[4]。Caveolin-1 單倍不足可以促進(jìn)正常乳腺細(xì)胞的早期轉(zhuǎn)化[5]，其機(jī)制與 ER-α36 介導(dǎo)的 PI3 K/AKT 信號(hào)通路的激活有關(guān)[6]；雌激素受體 ER-α36 參與了子宮內(nèi)膜癌中睪酮誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[7]。此外，雌激素受體ER-α36 在肝癌和胃癌信號(hào)通路調(diào)節(jié)中亦發(fā)揮著重要的生理學(xué)作用。由于這種新型的雌激素受體在機(jī)體中各個(gè)器官的分布以及調(diào)節(jié)作用與傳統(tǒng)的雌激素受體 ER-α66 具有一定的差異性，因此，值得我們更進(jìn)一步地研究和探討。

3 雌激素受體 ER-α36 表達(dá)異常與相關(guān)疾病

3.1 乳腺癌

雌激素作為生長因子，通過雌激素受體促進(jìn)正常乳腺細(xì)胞和癌細(xì)胞增殖。雌激素受體過度表達(dá)，與雌激素結(jié)合促進(jìn)乳腺細(xì)胞不斷增殖，增加了 DNA 復(fù)制過程中錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)，從而產(chǎn)生基因突變最終導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。近年來的研究結(jié)果表明，人類雌激素受體-α66（hER-α66）的一種新的亞型——雌激素受體-α36（hER-α36）是一種細(xì)胞膜受體，可以激活乳腺癌細(xì)胞系中膜介導(dǎo)的非基因組信號(hào)途徑[8]。Jian等[8]對 ER、PR 和HER2 陽性或陰性的乳腺癌患者及乳腺癌細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，在研究對象為浸潤性乳腺癌患者石蠟樣本和乳腺癌細(xì)胞系中，hER-α36 的表達(dá)為 58%。后續(xù)的研究表明，hER-α36 與 ER、PR和HER2 的共同作用，在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，據(jù)此認(rèn)為hER-α36 可能作為一個(gè)治療乳腺癌的分子新靶標(biāo)[8]。另有研究表明，hER-α36 的高表達(dá)可以削弱乳腺癌化療藥的療效和作用[9]，由此可以推測 hER-α36 是減弱乳腺癌化療藥物藥效作用的一個(gè)可能因素，這也成為臨床治療乳腺癌成功與否的一個(gè)關(guān)鍵因素。此外，hER-α36 的表達(dá)下調(diào)，可使乳腺癌細(xì)胞增殖得到抑制[10]?？梢?，hER-α36 的表達(dá)的差異不僅與乳腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，而且還與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及治療效果有關(guān)，因此，研究 hER-α36 對于揭示該受體與乳腺癌的關(guān)系，特別是對乳腺癌的治療有重要意義。

3.2 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的腫瘤之一，一般認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌具有雌激素依賴性及非雌激素依賴性兩種類型。其中雌激素依賴性與過多雌激素刺激和雌激素受體表達(dá)程度有關(guān)。長期并且無拮抗的雌激素刺激是子宮內(nèi)膜癌的主要發(fā)生機(jī)制。研究結(jié)果表明，雌激素通過與雌激素受體的結(jié)合，刺激了子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生，雌激素受體在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[11]。

近年許多研究發(fā)現(xiàn)，部分雌激素通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的快速作用來調(diào)節(jié)細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成。這種作用可以由細(xì)胞表面存在產(chǎn)生信號(hào)的雌激素受體產(chǎn)生快速信號(hào)傳導(dǎo)來解釋，稱為非基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)（non-genomic effect）。初步研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞表面存在膜雌激素受體（mER），這種膜受體與經(jīng)典核雌激素受體（nER）及其亞型有部分相似[12]。作為膜受體，由于雌激素受體 ER-α 的新亞型—— ER-α36 缺乏內(nèi)在轉(zhuǎn)錄活性，因此，該受體主要介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)即是非基因型雌激素信號(hào)傳導(dǎo)[13]。Kang等[14]研究證實(shí) ER-α36 確實(shí)參與了非基因型雌激素信號(hào)傳導(dǎo)。Tong 等[13]通過研究 ER-α36 介導(dǎo) PKCδ/ERK 途徑促進(jìn)雌激素刺激性子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖作用表明：在免疫熒光染色的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞 Ishikawa 中，ER-α36 主要表達(dá)在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中，而 ER-α66 則位于細(xì)胞核內(nèi)。實(shí)驗(yàn)證明：通過膜受體 ER-α36 的介導(dǎo)激活 PKCδ/ERK 通路和增強(qiáng)了 D1/cdk4 的表達(dá)，推測出 ER-α36 很可能具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖的效應(yīng)。由此可以推斷 hER-α36 在雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌中具有一定的治療靶標(biāo)意義。

3.3 肝硬化及肝癌

盡管肝臟不是一個(gè)典型的雌激素靶器官，但是大量的研究資料表明雌激素可以抑制肝纖維化的形成。在對慢性乙型肝炎患者的研究當(dāng)中，推測攜帶雌激素受體某些基因型的慢性乙型肝炎患者易發(fā)展為肝硬化，可能是因?yàn)槠渚幋a的雌激素受體 ER 的表達(dá)或者功能降低，從而減弱了由 ER 介導(dǎo)的雌激素的抗纖維化作用[15]。

研究資料表明，雌激素具有促癌作用，并可誘導(dǎo)肝癌形成。雌激素受體參與了原發(fā)性肝癌的發(fā)生過程[16]。鄒偉等[17]以張氏肝（Chang liver）、Caveolin-1 基因沉默細(xì)胞株CAV7、人肝癌細(xì)胞系 SMMC-7721 和Hep G2 為實(shí)驗(yàn)材料，通過免疫印跡雜交法觀察了不同細(xì)胞內(nèi) ER-α36 蛋白的表達(dá)情況，并與典型雌激素受體亞型 ER-α66 蛋白的表達(dá)進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：幾種細(xì)胞中均有 ER-α36 蛋白的表達(dá)；與張氏肝細(xì)胞相比，Caveolin-1 基因沉默時(shí) ER-α36表達(dá)明顯增加；ER-α36 在 SMMC-7721 中表達(dá)水平較低，而在 Hep G2 細(xì)胞中表達(dá)水平較高，與 ER-α66 和Caveolin-1的表達(dá)水平相關(guān)。提示新型雌激素受體 ER-α36 可能參與了 Caveolin-1 介導(dǎo)的雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而在肝細(xì)胞的惡性增殖過程中發(fā)揮一定的作用。

3.4 胃癌

近年來研究發(fā)現(xiàn)，胃癌與雌激素以及雌激素受體有關(guān)。在胃癌組織中檢測出了雌激素受體的存在。王陸佰等[18]采用實(shí)時(shí)熒光定量 RT-PCR 方法檢測了 4 株胃癌細(xì)胞 AGS、BGC-823、MKN-45、SGC-7901 中 ER-α36 和ER-α66 mRNA 的表達(dá)情況；采用半定量 RT-PCR 方法檢測 20 例人胃腺癌組織中腫塊、癌旁組織及正常組織中的 ER-α36和ER-α66 mRNA 表達(dá)情況。結(jié)果顯示：ER-α36 和ER-α66的 mRNA 在胃癌細(xì)胞株和人體胃癌樣本中均有表達(dá)。胃癌細(xì)胞株中 ER-α36 表達(dá)量高于 ER-α66；人體樣本中ER-α66 在正常組織表達(dá)量最高，ER-α36 在癌組織中表達(dá)量最高，且與患者的年齡、腫瘤的大小、組織學(xué)分級(jí)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究結(jié)果顯示：ER-α36 在胃癌細(xì)胞中發(fā)揮的作用可能大于 ER-α66，ER-α36 mRNA 的高表達(dá)與胃癌的生物學(xué)行為相關(guān)。

3.5 骨質(zhì)疏松

女性絕經(jīng)后易患骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病原因與雌激素分泌減少密切相關(guān)。雌激素水平降低，對成骨細(xì)胞的刺激減弱，使骨吸收平衡失調(diào)，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的最重要的原因。雌激素需與雌激素受體結(jié)合方能發(fā)揮其骨骼效應(yīng)[19]。雌激素受體的生理學(xué)作用可能影響雌激素對骨骼系統(tǒng)的生物學(xué)作用。Xie 等[20]研究發(fā)現(xiàn)：在女性絕經(jīng)后，雌二醇的表達(dá)水平誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂，有抗凋亡作用。雌激素受體ER-α36 的高表達(dá)，對絕經(jīng)后女性成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞有促凋亡的作用。研究表明，ER-α36 通過介導(dǎo) MAPK/ERK 途徑促進(jìn)絕經(jīng)后女性成骨細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。同時(shí)，在活性氧的參與下 ER-α36 介導(dǎo) MAPK/ERK 途徑參與了破骨細(xì)胞的凋亡。在絕經(jīng)期女性中，ER-α36 的表達(dá)水平和骨密度成正相關(guān)。研究表明：如果絕經(jīng)期的女性 ER-α36 特異表達(dá)，對于骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)期和更年期女性而言就需要高水平表達(dá)的 ER-α36 來維持骨密度。

4 雌激素受體 ER-α36 與藥物耐藥性或藥物協(xié)同作用關(guān)系研究

以雌激素受體為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)的成功，一方面為廣大雌激素依賴型疾病患者帶來了福音；另一方面，機(jī)體對這些藥物產(chǎn)生的耐藥性卻又變成了一個(gè)新的治療難題。

他莫昔芬（tamoxifen）用于治療乳腺癌患者依賴于雌激素受體的存在，但大約一半 ER 陽性的患者會(huì)發(fā)展為耐藥性表型[21]。Shi 等[22]在臨床研究中得到了一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)：新型的雌激素受體 ER-α36 很有可能介導(dǎo)了這種耐藥性的發(fā)生。通過對 896 名乳腺癌患者的分析得出結(jié)論：ER-α66表達(dá)陽性，同時(shí) ER-α36 表達(dá)處于高水平的女性乳腺癌患者不能從他莫昔芬治療中受益。此結(jié)果提示：ER-α36 與乳腺癌藥物耐藥性的發(fā)生有一定相關(guān)作用，該結(jié)論對于抗乳腺癌藥物耐藥性的研究指明了新方向。

雌激素受體 ER-α36 不僅與藥物耐藥性相關(guān)，而且與藥物協(xié)同作用亦有一定的關(guān)系。Lin 等[23]對 ER-α36 介導(dǎo)的非基因雌激素信號(hào)傳導(dǎo)與 tamoxifen 耐藥或協(xié)同作用關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示：ER-α36 通過膜受體介導(dǎo)了MAPK/ERK 和PI3K/Akt 的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，該作用效果在不同的腫瘤細(xì)胞中的表現(xiàn)有所差異，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞顯示出與 tamoxifen 的協(xié)同作用；而在乳腺癌細(xì)胞中卻顯現(xiàn)出了耐藥作用。說明 ER-α36 的表達(dá)在不同細(xì)胞類型中的生物學(xué)效應(yīng)具有一定的差異性，因此，對于該受體的深入研究將對以該受體為靶標(biāo)的不同疾病的對癥治療具有重要意義。

5 以雌激素受體為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)現(xiàn)狀

雌激素受體作為藥物的靶點(diǎn)研究已經(jīng)取得了令人矚目的成績，目前以雌激素受體 ER-α66 為靶點(diǎn)已經(jīng)開發(fā)了多種新藥，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）他莫昔芬、雷洛昔芬（raloxifene）、托瑞米芬（toremifene）以及被認(rèn)為是一種“強(qiáng)烈雌激素受體干擾劑”的氟維司群（ICI182，780）等，已經(jīng)作為腫瘤等疾病治療中的重要藥物，獲得了滿意的臨床療效。但是，這些產(chǎn)品也存在一些潛在的危險(xiǎn)或缺點(diǎn)。如著名的乳腺癌一線治療用藥他莫昔芬，就是以雌激素受體 ER-α66 為靶點(diǎn)研發(fā)的藥物，但是臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥在長期的治療過程中，如在治療絕經(jīng)期乳腺癌過程中，它雖有擬雌激素樣作用，可用于治療乳腺癌、預(yù)防骨質(zhì)疏松、降低血脂等病癥，但其副作用也不容忽視。研究結(jié)果顯示，該藥對子宮的刺激作用較強(qiáng)，長期使用易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[24]。

另外，在腫瘤治療中的藥物耐藥性也是研究者關(guān)注的另一個(gè)問題。在乳腺癌臨床治療過程中，一些 SERM 耐藥導(dǎo)致的內(nèi)分泌治療失效成為乳腺癌治療過程中的一個(gè)困擾。雌激素受體蛋白的變異，以及受體激活過程中各種輔助蛋白的結(jié)構(gòu)與功能異常是導(dǎo)致耐藥性發(fā)生的可能因素[25]。

為了解決上述問題，研究新的雌激素受體調(diào)節(jié)劑已經(jīng)迫在眉睫。近年來，國內(nèi)外一些學(xué)者和制藥企業(yè)已經(jīng)開始轉(zhuǎn)變以往化學(xué)合成新藥的研究思路，著眼于從植物中搜尋和研發(fā)療效好、副作用少的天然藥物，一些源于中藥或天然藥物的植物雌激素逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。植物雌激素對雌激素相關(guān)疾病有廣泛的預(yù)防作用，如乳腺癌、骨質(zhì)疏松、更年期綜合征等。大多數(shù)植物雌激素都具有雙向調(diào)節(jié)的作用，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較高時(shí)發(fā)揮拮抗作用，體內(nèi)雌激素水平較低時(shí)發(fā)揮雌激素樣作用。植物雌激素可用于抗腫瘤藥物的研究，其機(jī)制是：植物雌激素可以和雌二醇競爭性地與雌激素受體結(jié)合，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素不同，發(fā)揮微弱的雌激素樣作用，可抑制雌二醇對腫瘤的促進(jìn)作用，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[26]。大豆異黃酮的發(fā)現(xiàn)，是近年來關(guān)于植物性雌激素防治乳腺癌的最佳例證。在植物類中藥材中，有很多具有雌激素樣作用的中藥，如：人參、甘草、補(bǔ)骨脂、菟絲子、淫羊藿、葛根、枸杞子等，這些中藥材具有雌激素樣作用的有效成分可在體內(nèi)發(fā)揮一定的雌激素樣活性[26]。

上述藥物均為針對雌激素受體 ER-α66 研發(fā)的藥物，可以預(yù)測：伴隨新型雌激素受體 ER-α36 的發(fā)現(xiàn)，及對其生物學(xué)效應(yīng)認(rèn)識(shí)的加深，該受體也將作為一種新的藥物作用靶點(diǎn)獲得醫(yī)藥工作者的青睞。

6 展望

承上所述，以雌激素受體 ER-α66 為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)為我們提供了新的啟示，新型雌激素受體 ER-α36 的發(fā)現(xiàn)為以雌激素受體為靶點(diǎn)的新藥研究拓展了新思路、新方向。正是由于 ER-α36 與傳統(tǒng)的雌激素受體 ER-α66 在結(jié)構(gòu)和功能上有一些相似和獨(dú)特之處。因此，以新型雌激素受體ER-α36 為靶點(diǎn)的藥物研究具有積極的創(chuàng)新意義。

基于以傳統(tǒng)的雌激素受體為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)現(xiàn)狀為研究背景，把握新型雌激素受體與傳統(tǒng)雌激素受體的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)差異，用于發(fā)現(xiàn)雌激素依賴型疾病治療的新型藥物。這不僅有可能解決現(xiàn)有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物副作用大的問題，又有可能解決藥物耐藥性作用，對于腫瘤的治療具有重要意義?？梢灶A(yù)見：通過對 ER-α36 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)的研究，將 ER-α36 作為研究靶點(diǎn)，研究具有植物樣雌激素樣作用的中藥將會(huì)成為一個(gè)新的藥物開發(fā)熱點(diǎn)。

[1]Wang ZY, Zhang XT, Shen P, et al.Identification, cloning, and expression of human estrogen receptor-alpha36, a novel variant of human estrogen receptor-alpha66.Biochem Biophys Res Commun,2005, 336(4):1023-1027.

[2]Li H, An LX, Gu YQ.Estrogen receptor β: its related diseases and the rapeutic drugs.Prog Pharm Scie, 2010, 34(2):61-67.(in Chinese)李慧, 安蓮效, 顧月清.雌激素受體 β及其相關(guān)疾病和治療藥物.藥學(xué)進(jìn)展, 2010, 34(2):61-67.

[3]Chaudhri R, Olivares-Navarrete R, Schwartz Z, et al.Estrogen receptor alpha-36 expression and function in osteoblast plasma membranes.IADR 86th General Session & Exhibition, Toronto, 2008.

[4]Wang ZY, Zhang XT, Shen P, et al.A variant of estrogen receptor-{alpha}, hER-{alpha}36: transduction of estrogen- and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling.Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(24):9063-9068.

[5]Zhang XT, Shen P, Coleman M, et al.Caveolin-1 down-regulation activates estrogen receptor alpha expression and leads to 17betaestradiol-stimulated mammary tumorigenesis.Anticancer Res, 2005,25(1A):369-376.

[6]Feng S, Wang Y , Wang X, et al.Caveolin-1 gene silence promotes mammary epithelial cell ERα36 mediated PI3K/AKT signaling pathway.Sci China (Series C: Life Sci), 2009, 39(9):830-838.(in Chinese)封爽, 王洋, 王曦, 等.Caveolin-1基因沉默促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞ERα36介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路的激活.中國科學(xué)(C 輯: 生命科學(xué)), 2009, 39(9):830-838.

[7]Lin SL, Yan LY, Liang XW, et al.A novel variant of ER-alpha,ER-alpha36 mediates testosterone-stimulated ERK and Akt activation in endometrial cancer Hec1A cells.Reprod Biol Endocrinol, 2009,7:102.

[8]Jian H, Chamness GC, Schiff R, et al.Non-nuclear human estrogen receptor-alpha 36 (hERalpha-36) is expressed in ER, PR, and Her2 positive or negative breast cancer patients as well as cell lines, and physically interacts with Her2.99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, San Diego, California, 2008.

[9]Li Y, Peng S.A variant of human estrogen receptor-alpha, ER-alpha36 weakens docetaxel drug efficacy against human breast cell line MCF-7.Chin J Cancer Res, 2009, 21(4):325-332.

[10]Kang L, Wang ZY.Breast cancer cell growth inhibition by phenethyl isothiocyanate is associated with down-regulation of oestrogen receptor-alpha36.J Cell Mol Med, 2010, 14(6B):1485-1493.

[11]Zhang HM, Liang YJ, Hao Q, et al.Expressions of estrogen receptor-related receptor alpha and estrogen receptors in endometrial carcinoma.J Med Postgra, 2010, 23(2):171-174.(in Chinese)張慧明, 梁元姣, 郝群, 等.雌激素受體相關(guān)受體 α與雌激素受體在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá).醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào), 2010, 23(2):171-174.

[12]Wang ZQ, Wang JL, Wei LH, et al.Preliminary study of membrane estrogen receptor expression in endometrial carcinoma cells.Chin J Obstet Gynecol, 2006, 41(7):471-475.(in Chinese)王志啟, 王建六, 魏麗惠, 等.子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中細(xì)胞膜雌激素受體表達(dá)的初步研究.中華婦產(chǎn)科雜志, 2006, 41(7):471-475.

[13]Tong JS, Zhang QH, Wang ZB, et al.ER-α36, a novel variant of ER-α,mediates estrogen-stimulated proliferation of endometrial carcinoma cells via the PKCδ/ERK pathway.PloS ONE 2010, 5(11):e15408.

[14]Kang L, Zhang X, Xie Y, et al.Involvement of estrogen receptor variant ER-alpha36, not GPR30, in nongenomic estrogen signaling.Mol Endocrinol, 2010, 24(4):709-721.

[15]Xie JP, Gong XQ, Tan DM, et al.Estrogen receptor gene polymorphisms and HBV-induced liver cirrhosis.J Cent South Univ(Med Sci), 2006, 31(3):379-382.(in Chinese)謝建萍, 龔先瓊, 譚德明, 等.雌激素受體基因多態(tài)性與乙型肝炎肝硬化的相關(guān)性研究.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2006, 31(3):379-382.

[16]Zhang W, Shi D, Du CY, et al.The relationship between polymorphism of the estrogen receptor gene alpha and primary liver cancer.Biotechnol Bull, 2008, 3:84-86, 98.(in Chinese)張偉, 時(shí)德, 杜成友, 等.雌激素受體 α基因多態(tài)性與原發(fā)性肝癌的相關(guān)性研究.生物技術(shù)通報(bào), 2008, 3:84-86, 98.

[17]Zou W, Xu YH, Han DN, et al.Detection and comparison of a novel estrogen receptor alpha 36 expression in Chang’s liver cells andhepatoma cells.J Liaoning Normal Univ (Nat Sci Ed), 2010, 33(2):219-222.(in Chinese)鄒偉, 徐祎慧, 韓丹女, 等.新型雌激素受體 ERα36 在張氏肝細(xì)胞和人肝癌細(xì)胞中的表達(dá)比較分析.遼寧師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2010, 33(2):219-222.

[18]Wang LB, Deng H, Huang X, et al.Expressions of estrogen receptor-alpha36 and alpha66 mRNA in human gastric cancer and the clinicopathological significance.Med J Wuhan Univ, 2010, 31(1):38-42.(in Chinese)王陸佰, 鄧昊, 黃萱, 等.胃癌中雌激素受體-α36 與α66 mRNA的表達(dá)及其臨床病理意義.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2010, 31(1):38-42.

[19]Matthews J, Gustafsson JA.Estrogen signaling: a subtle balance between ER alpha and ER beta.Mol Interv, 2003, 3(5):281-292.

[20]Xie H, Sun M, Liao XB, et al.Estrogen receptor α36 mediates a bone-sparing effect of 17β-estrodiol in postmenopausal women.J Bone Miner Res, 2011, 26(1):156-168.

[21]Zhang YH, Lu B.Tamoxifen in breast cancer resistance mechanism.Foreign Med Sci Section Pharm, 2002, 29(4):200-204.(in Chinese)張迎輝, 盧斌.他莫昔芬在乳腺癌治療中的耐藥性機(jī)制研究.國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊, 2002, 29(4):200-204.

[22]Shi L, Dong B, Li Z, et al.Expression of ER-{alpha}36, a novel variant of estrogen receptor {alpha}, and resistance to tamoxifen treatment in breast cancer.J Clin Oncol, 2009, 27(21):3423-3429.

[23]Lin SL, Yan LY, Zhang XT, et al.ER-alpha36, a variant of ER-alpha,promotes tamoxifen agonist action in endometrial cancer cells via the MAPK/ERK and PI3K/Akt pathways.PLoS One, 2010, 5(2):e9013.

[24]Gui CS, Shen JH, Luo XM, et al.Research progress in estrogen receptor and selective estrogen receptor modulators.Chin J Med Chem, 2005, 15(5):313-320.(in Chinese)貴春山, 沈建華, 羅小民, 等.雌激素受體和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的研究進(jìn)展.中國藥物化學(xué)雜志, 2005, 15(5):313-320.

[25]Wang XJ, Zheng S.Mechanisms of selective estrogen receptor modulator receptor resistance drug.Foreign Med Sci Section Mol Biol,2001, 23(4):203-206.(in Chinese)王曉稼, 鄭樹.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑耐藥受體機(jī)制研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué).分子生物學(xué)分冊, 2001, 23(4):203-206.

[26]Shi SF, Yu CQ.Progress in research on phytoestrogens and their effect targets.J Chin Integ Med, 2005, 3(5):408-410.(in Chinese)石書芳, 俞超芹.植物雌激素及其作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào), 2005, 3(5):408-410.