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    中藥注射劑皮膚過敏試驗的方法與意義

    2012-01-23 05:24:46李睿翁維良高蕊
    中國合理用藥探索 2012年12期
    關(guān)鍵詞:粉針劑清開靈皮試

    李睿 翁維良 高蕊

    (中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091)

    中藥注射劑皮膚過敏試驗的方法與意義

    李睿 翁維良 高蕊

    (中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091)

    參考青霉素皮內(nèi)試驗(皮試)法,本文主要介紹了中藥黃芪多糖粉針劑、清開靈粉針劑及注射液、雙黃連注射液皮試方法,并從皮試陽性率、皮試方法以及過敏反應(yīng)原因三方面闡述中藥注射劑皮膚過敏試驗的意義,說明臨床應(yīng)重視中藥注射劑皮膚過敏反應(yīng),同時對于皮試方法及過敏反應(yīng)原因仍要開展深入研究。

    中藥注射劑;皮膚過敏試驗;皮內(nèi)試驗法;黃芪多糖粉針劑;清開靈粉針劑;清開靈注射液;雙黃連注射液

    10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.011

    藥物變態(tài)反應(yīng)又稱為過敏反應(yīng),是藥物或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物作為抗原與機(jī)體特異抗體反應(yīng)或激發(fā)致敏淋巴細(xì)胞而造成的組織損傷或生理功能紊亂[1]。臨床主要表現(xiàn)為藥物熱、藥疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。目前臨床上廣泛接受的藥物過敏反應(yīng)分類為4類:Ⅰ型(即發(fā)型反應(yīng))、Ⅱ型(細(xì)胞毒型反應(yīng))、Ⅲ型(血管炎型反應(yīng))以及Ⅳ型(遲發(fā)型反應(yīng))。過敏性反應(yīng)是一種免疫反應(yīng),與藥品的藥理作用無關(guān)。過敏體質(zhì)患者使用常規(guī)劑量或極小量的藥品,就能出現(xiàn)劇烈的免疫反應(yīng)。因此對易致過敏的藥物或過敏體質(zhì)者,用藥前應(yīng)作過敏試驗[2]。進(jìn)行藥物過敏試驗是判斷某藥物能否引起患者產(chǎn)生過敏反應(yīng)的有效方法[3]。主要的過敏試驗方法有:劃痕試驗法、皮內(nèi)試驗(皮試)法、斑貼試驗法、點刺試驗法、眼結(jié)膜試驗法。臨床上以皮試法應(yīng)用最為廣泛。

    中藥及其制劑雖然來自于天然藥材,近年來,隨著中藥種植環(huán)境的改變以及中藥制劑過程中管理和操作的不規(guī)范時有發(fā)生,導(dǎo)致中藥及其制劑的致敏率有所上升,尤其是中藥注射劑的不良反應(yīng)報道更是大幅增加。中藥注射劑所致的不良反應(yīng)中,由過敏反應(yīng)引起的占70%~80%。目前,臨床應(yīng)用的中藥注射劑以清開靈、雙黃連、黃芪多糖粉針/注射液最為廣泛,清開靈、雙黃連粉針劑/注射液還被國家中醫(yī)藥管理局指定為全國中醫(yī)醫(yī)院急診室必備的中成藥,用于腦血管病、上呼吸道感染、病毒性肺炎、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)等數(shù)十個病種;黃芪多糖粉針劑因其所具有的促進(jìn)因腫瘤放療、化療引起骨髓抑制動物的骨髓和脾臟前體細(xì)胞的恢復(fù)以及白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板三系列的回升,增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)能的作用,被廣泛應(yīng)用于腫瘤患者放療、化療術(shù)后,治療白細(xì)胞減少,預(yù)防免疫機(jī)能低下。隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用,其不良反應(yīng)報告也逐漸增多,主要的不良反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng),其中以過敏性休克、過敏性皮疹、全身過敏性反應(yīng)最為常見[4]。結(jié)合文獻(xiàn)[5-9]對黃芪多糖、清開靈、雙黃連中藥注射劑皮試過敏反應(yīng)的方法、意義探討如下:

    1 幾種中藥注射劑的皮試方法

    黃芪多糖粉針劑、清開靈粉針劑及注射液、雙黃連注射液皮試方法主要參考青霉素皮試方法,但有某些不同。

    1.1 青霉素皮試方法

    1.1.1 皮試藥液配制 以每毫升含100~500 U的青霉素G等滲鹽水溶液配成0.1m L含10~50 U的皮試藥液。上海地區(qū)規(guī)定為20 U為注入標(biāo)準(zhǔn),北京為25 U,天津為20 U,具體配制方法如下:

    ①40萬U青霉素安瓿內(nèi)注入2 m L等滲鹽水稀釋為每毫升含20萬U。

    ②取0.1m L青霉素溶液加等滲鹽水至1m L,每毫升含2萬U。

    ③取0.1m L青霉素溶液加等滲鹽水至1m L,每毫升含2 000 U。

    ④取0.1~0.25 m L青霉素溶液加等滲鹽水至1 m L,每毫升含200~500 U。每次配制時均需將藥液混勻。

    1.1.2 實驗方法 取青霉素實驗液0.1m L(含20~50 U),作皮內(nèi)注射,20m in后觀察結(jié)果。

    1.1.3 皮內(nèi)試驗結(jié)果判斷 在觀察反應(yīng)的同時,應(yīng)詢問有無胸悶、氣短、發(fā)麻等過敏癥狀。

    ①陰性:皮丘無改變,周圍無紅腫,無紅暈,無自覺癥狀。如對皮試結(jié)果有懷疑的,應(yīng)在對側(cè)前臂內(nèi)注射生理鹽水0.1 m L作對照,確認(rèn)該藥皮試結(jié)果為陰性方可用藥。

    ②陽性:局部皮丘隆起,并出現(xiàn)紅暈,硬塊直徑>1 cm,或紅暈周圍有偽足、癢感,嚴(yán)重時可出現(xiàn)頭暈、心慌、惡心,甚至發(fā)生過敏性休克,按過敏性休克搶救。

    皮試結(jié)果陽性者不可給藥,要在病歷、醫(yī)囑單、床頭卡和注射單上注明,并將結(jié)果告知病人及其家屬。

    1.2 黃芪多糖粉針劑皮試方法

    在首次使用之前進(jìn)行皮試。方法為用注射器將10m L生理鹽水加入到黃芪多糖粉針劑250mg中,振搖至藥品完全溶解,藥液澄清后,取完全溶解的藥液10 m L,加入到500 m L生理鹽水中搖勻。此時濃度為5%,可作皮試液用。再用結(jié)核菌素注射器抽取0.2 m L,在受試者掌側(cè)皮內(nèi)注射0.1 m L,20 m in后觀測結(jié)果。

    結(jié)果判斷:

    陰性(-):皮試部位無反應(yīng)或皮丘直徑<3mm,不癢。

    可疑(+-):風(fēng)團(tuán)直徑3~ 5 mm,不癢。

    陽性(+):風(fēng)團(tuán)不明顯,但局部充血伴瘙癢,或風(fēng)團(tuán)直徑>5mm。

    強(qiáng)陽性(++):風(fēng)團(tuán)直徑>10 mm,周圍充血,伴偽足,并有皮試部位以外的反應(yīng)。

    皮試陽性者不可用藥,皮試陰性者可用藥。本品用于肺、胃腸和乳腺癌病人輔助治療。

    1.3 清開靈皮試方法

    1.3.1 清開靈凍干粉針劑 200mg(固體含量)/支,用注射用水10 m L稀釋,抽取0.1 m L,加注射用水0.9m L,皮下注射0.1m L。20 m in后觀察,陽性的具體表現(xiàn)為:局部皮丘隆起,并出現(xiàn)紅暈硬塊,直徑>1 cm,或紅暈周圍有偽足、癢感。

    1.3.2 清開靈注射液 每支10 m L,取0.1 m L,加注射用水1.9m L稀釋組成皮試液,在前臂肘內(nèi)側(cè)皮內(nèi)注射0.1m L作皮試,20m in后參照清開靈粉針方法判斷反應(yīng)結(jié)果。

    皮試陽性者不可用藥,皮試陰性者可用藥。本品用于治療風(fēng)熱感冒、上、下呼吸道感染,肺炎及其他病毒性疾病。

    1.4 雙黃連注射液皮試方法

    雙黃連注射液用注射用水稀釋,組成皮試液,分為2種濃度,分別為25%、50%。在前臂肘內(nèi)側(cè)皮內(nèi)注射0.1m L作皮試,20m in后參照青霉素皮試方法判斷反應(yīng)結(jié)果。

    2 皮試的意義

    2.1 皮試陽性率

    黃芪多糖粉針劑在Ⅰ期臨床試驗10例志愿健康受試者中,8例發(fā)生髙熱、藥疹[10]。經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院等進(jìn)行的487例受試者的臨床試驗,對其療效、安全性作出了進(jìn)一步評價,黃芪多糖粉針劑組共篩選肺、胃腸和乳腺癌病人448例,參考青霉素皮試方法,在皮試法過敏試驗中有55例皮試陽性,占12.3%,陽性率較高[10]。對清開靈粉針劑和注射液劑分別進(jìn)行了132例患者的觀察,粉針劑組皮試陽性4例,皮試陽性率3.03%;注射液組皮試陽性10例,皮試陽性率7.6%,比清開靈粉針劑組高,但統(tǒng)計處理無顯著差別(P>0.05)[2]。對雙黃連注射液進(jìn)行2種濃度的皮試液過敏反應(yīng)的臨床觀察,參照青霉素皮試方法判斷反應(yīng)結(jié)果,低濃度(25%)組120例皮試陽性6例,皮試陽性率5%;高濃度(50%)組120例皮試陽性10例,皮試陽性率8.3%[5]。

    通過以上過敏試驗結(jié)果可見,中藥注射劑的皮試陽性率高低不一(3%~12.3%),同時還受到不同劑型(粉針與液劑),不同濃度等因素的影響。說明中藥注射劑存在一定程度的過敏反應(yīng),為了保證患者的用藥安全和有效用藥,應(yīng)重視中藥注射劑的皮試過敏反應(yīng),做好對皮試患者的觀察與處理,嚴(yán)格操作,確保臨床用藥的安全性與有效性。

    2.2 皮試方法

    中藥注射劑用皮試法陽性率高且易于操作,故對中藥注射液進(jìn)行皮膚過敏試驗時多采用此法。但由于目前中藥注射液過敏反應(yīng)試驗尚無統(tǒng)一的皮試方法,本文描述的皮試方法主要參考青霉素皮試方法,是基于作者多年臨床實踐經(jīng)驗與研究結(jié)果,而對中藥注射劑皮試進(jìn)行的有益探索,可為其他中藥注射劑的皮試方法提供借鑒,但對于其他皮膚過敏試驗的方法也應(yīng)作進(jìn)一步的研究。青霉素皮試陽性判斷分為陰性及陽性2種。由于青霉素有強(qiáng)致敏性,為保證用藥安全,凡皮試可疑陽性、陽性、強(qiáng)陽性均不能用藥。而中藥注射劑一般沒有青霉素那樣強(qiáng)的致敏性,因此對皮試結(jié)果出現(xiàn)可疑陽性時能否用藥,尚待研究。但在現(xiàn)階段為確保安全也沿用青霉素皮試判斷分法。

    2.3 過敏反應(yīng)的原因

    過敏反應(yīng)系抗原和抗體在致敏細(xì)胞上的相互作用而引起的。青霉素G本身與其所含的高分子聚合體(6-氨基青霉烷酸,即 6-APA),降解產(chǎn)物(青霉烯酸,青霉噻唑酸)以及某些霉菌(青霉菌)均可成為半抗原。這些物質(zhì)進(jìn)入人體后和蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成全抗原,可使T淋巴細(xì)胞致敏,從而作用于B淋巴細(xì)胞的分化增殖,轉(zhuǎn)變成漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞,而產(chǎn)生相應(yīng)的抗體;此種抗體一般為免疫球蛋白E(IgE),它是一種親細(xì)胞抗體,可吸附于組織肥大細(xì)胞或白細(xì)胞(嗜堿性粒細(xì)胞)表面,使機(jī)體對抗原處于致敏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體再次接觸該抗原時,抗原即和肥大細(xì)胞及白細(xì)胞表面的IgE相結(jié)合而發(fā)生作用,導(dǎo)致肥大細(xì)胞破裂,釋放出組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)(SRSA)、緩激肽等血管活性物質(zhì),作用于效應(yīng)器官。而中藥注射劑則不同,在黃芪多糖注射劑的過敏試驗[10]中,黃芪多糖組有6例測量血清總IgE,3例正常,3例異常;同時測特異性 IgE(sIgE)-黃芪,6例均正常。如果將sIgE-黃芪的陽性作為“金標(biāo)準(zhǔn)”,也可認(rèn)為皮試陽性為假陽性。在清開靈粉針劑/注射液過敏試驗中也應(yīng)考慮皮試假陽性的問題[2],有2例清開靈皮試陽性者曾志愿作為健康受試者使用清開靈粉針劑注射液靜脈滴注后均出現(xiàn)過敏反應(yīng),說明清開靈粉針劑/注射液皮試陽性與過敏反應(yīng)有密切的相關(guān)性。

    引起中藥注射劑過敏反應(yīng)原因十分復(fù)雜,如清開靈注射液是由牛黃、水牛角、珍珠母、黃芩、金銀花、梔子和板藍(lán)根等組成的中草藥復(fù)方制劑,其中一些黃酮、多糖類物質(zhì)進(jìn)入人體后與大分子物質(zhì)共價鍵結(jié)合而具有完全抗原性,在IgE的介導(dǎo)下釋放致敏活性物質(zhì),引起臨床過敏反應(yīng)。黃芪注射液提取工藝復(fù)雜,可能與在制備過程中混雜的微量不純成分、存放過程中質(zhì)量發(fā)生變化、使用過程中與常用輸液配伍不溶性微粒增加、熱源增加等因素有關(guān),還可能與患者的個體差異、機(jī)體免疫力、用藥速度、藥物用量等因素有關(guān)[11]。雙黃連注射液的過敏反應(yīng)與注射液中的藥物大顆粒、高分子蛋白、鞣質(zhì)和未除盡的雜質(zhì)引起血管刺激[12]的機(jī)制有關(guān)。因此,不同的中藥注射劑應(yīng)根據(jù)不同藥物的成分以及抗原抗體反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行預(yù)試,同時對于過敏反應(yīng)的原因還應(yīng)進(jìn)行深入研究。

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    Discussion on the Method and Significance of Skin Allergy Test of Traditional Chinese Medicine Injection

    Li Rui,Weng Weiliang,Gao Rui(Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091,China)

    Referring to the intradermal test method of penicillin,this paper mainly introduced the intradermal test methods for astragalus polysaccharides powder-injection,qingkailing powder-injection and injection as well as shuanghuanglian injection.The significance of intradermal test of traditional Chinese medicine injection was expounded in the aspects of positive intradermal test,intradermal test methods and the causes of allergic reactions.It was indicated that clinical importance should be attached to the skin allergy test of traditional Chinese medicine injection and the further study should be carried out for the intradermal test methods and causes of allergic reactions.

    Traditional Chinese Medicine Injections;Skin Allergy Test;Intradermal Test Method;Astragalus Polysaccharides Powder-injection;Qingkailing Powder-injection;Qingkailing Injection;Shuanghuanglian Injection

    中醫(yī)藥行業(yè)科研專項——慢性胃炎中醫(yī)藥防治技術(shù)及規(guī)范的轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究(201007006),中醫(yī)慢病臨床科研體系及其成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用模式研究(201107006);“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)(2012ZX09303-010-002)

    李睿,女,博士。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)藥研究的臨床評價。E-mail:wendylirui@gmail.com

    翁維良,男,研究員。研究方向:中醫(yī)內(nèi)科學(xué)、臨床藥理。通訊作者E-mail:ww6488@126.com

    2012-09-08)

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