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    中藥注射劑的不良反應及發(fā)展趨勢分析

    2012-01-23 05:24:46朱金墻王丹丹康立源
    中國合理用藥探索 2012年12期
    關(guān)鍵詞:注射劑中藥

    朱金墻 王丹丹 康立源

    (天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院,天津300193)

    中藥注射劑的不良反應及發(fā)展趨勢分析

    朱金墻 王丹丹 康立源

    (天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院,天津300193)

    中藥注射劑是傳統(tǒng)中藥的繼承與創(chuàng)新,具有生物利用度高、療效好、起效快等優(yōu)點,臨床應用廣泛,但其不良反應成為其發(fā)展瓶頸。本文旨在通過分析中藥注射劑不良反應的特點及其影響因素,并針對性地提出減少中藥注射劑不良反應的建議與對策,展望其發(fā)展趨勢,為提高中藥注射劑安全性提供參考。

    中藥注射劑;藥品不良反應;對策

    中藥注射劑是指以中醫(yī)理論為指導,采用現(xiàn)代藥劑學技術(shù)與方法,將中藥、天然藥物的單方或復方經(jīng)提取、純化后制成供注入人體的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑,其種類包括注射液(含水針、靜脈注射劑)、注射用無菌粉末、凍干制品、注射用混懸劑和乳劑等,可用于肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注等。作為傳統(tǒng)中藥兩千多年精髓的延續(xù)和創(chuàng)新,中藥注射劑具有生物利用度高、療效好、起效快等優(yōu)點,臨床廣泛用于抗腫瘤、抗菌、抗病毒以及治療心血管疾病和調(diào)節(jié)免疫功能等,從一定程度上彌補了傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療危急癥領域的缺陷。然而,隨著中藥注射劑廣泛應用于臨床,其藥品不良反應(ADR)也頻頻發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計[1],中藥注射劑ADR已占全部中藥ADR的70%。尤其是魚腥草注射液、雙黃連注射液、茵梔黃注射液、刺五加注射液等一系列嚴重藥害事件發(fā)生后[2-5],中藥注射劑的安全性問題已成為公眾關(guān)注的焦點,也給其發(fā)展帶來了前所未有的難題。本文將分析中藥注射劑ADR的特點及其影響因素,并初步探討減少中藥注射劑ADR的應對策略,以期為其研發(fā)、生產(chǎn)和臨床使用提供參考,從而提高中藥注射劑的安全性。

    1 中藥注射劑ADR的特點

    中藥注射劑ADR主要包括全身過敏反應、過敏性休克、急性血管內(nèi)溶血、肝腎功能損害、皮膚損害、心功能損害、呼吸系統(tǒng)損害、胃腸道反應等。其中,中老年患者的ADR發(fā)生率較高,以皮膚及其附件損害、全身性損害為主;引起ADR的中藥注射劑主要為治療心腦血管疾病和上呼吸道感染的品種[6-7]。ADR具有以下特點[8]:①多發(fā)性和普遍性。由于中藥注射劑較口服制劑缺少體內(nèi)代謝過程,因而風險性大大增加,ADR發(fā)生率遠遠高于口服制劑與外用藥。1996-2005年,85個中藥注射劑品種被報道的ADR達818例。②臨床表現(xiàn)多樣性。中藥注射劑ADR常涉及心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及肝、腎等器官,因而臨床表現(xiàn)呈多樣性,其中以變態(tài)反應多見。③不可預知性。中藥成分復雜,經(jīng)分離提純后制得的中藥注射劑仍存在很多未知成分,無法通過預實驗測定致過敏反應物質(zhì),因而導致中藥注射劑ADR存在不可預知性。④種類的不確定性。由于中藥注射劑成分復雜,同一品種可引發(fā)多種無法確定的ADR。⑤不同批次產(chǎn)品之間ADR的差異性。受藥材質(zhì)量、工藝水平和制劑質(zhì)量標準控制水平的差異,不同廠家、甚至同一廠家不同批次的產(chǎn)品發(fā)生ADR的類型可能不同。

    由此可見,中藥注射劑ADR還具有諸多盲區(qū),對其認識還有待不斷地深入與積累。

    2 中藥注射劑ADR產(chǎn)生的因素

    產(chǎn)生中藥注射劑ADR的因素十分復雜,主要可以概括為藥物因素、管理不夠完善與統(tǒng)一、臨床不合理使用及患者個體差異等方面。

    2.1 藥物因素

    2.1.1 藥材質(zhì)量 中藥應用歷史悠久、地域廣泛,同名異物、同物異名現(xiàn)象嚴重,導致中藥材真?zhèn)位煜?;非藥用部分常被納入藥用;藥物種植環(huán)境、采收季節(jié)、加工炮制、儲存與運輸?shù)纫蛩鼐捎绊懰幉馁|(zhì)量。藥材質(zhì)量參差不齊將直接影響到中藥注射劑質(zhì)量的穩(wěn)定性與均一性,進而影響其ADR的發(fā)生率。

    2.1.2 中藥成分復雜 中藥作為天然藥物,所含成分復雜,目前能確定的成分多種多樣,包含諸多蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、樹脂、揮發(fā)油、色素、黏液等,尚

    有許多未知成分存在,且未經(jīng)過嚴格的藥理學、毒理學評價。以上成分進入血液后,可能刺激機體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞,當再次接觸該抗原時將發(fā)生過敏反應。

    2.1.3 不溶性微粒與輔料 中藥注射劑雖經(jīng)過現(xiàn)代工藝技術(shù)分離與提純,但受提取分離技術(shù)水平限制,純化水平尚難達到高標準,一些大分子雜質(zhì),如鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)、樹脂等不溶性微粒難以完全去除,且不能在體內(nèi)代謝。某些雜質(zhì)作為半抗原物質(zhì),更易與血漿蛋白結(jié)合形成高致敏原,極易引發(fā)過敏反應、炎癥反應、血小板減少、靜脈炎、肺水腫、肉芽腫、栓塞、腫瘤、熱原樣反應,甚至過敏性休克等。此外,增溶劑、穩(wěn)定劑等輔料的添加亦將影響中藥注射劑的療效及安全性。

    2.2 管理不夠完善與統(tǒng)一

    因為缺乏統(tǒng)一管理,多家企業(yè)同時生產(chǎn)同一品種,從而增加了控制中藥注射劑穩(wěn)定性的難度。因此,我國中藥注射劑的質(zhì)量標準參差不齊,對其質(zhì)量控制標準還不夠完善。一方面,炮制過程的輔料、溫度、時間等條件還沒有統(tǒng)一的國家標準,大多仍按地方標準實施操作,導致藥材質(zhì)量存在差異;另一方面,不同廠家生產(chǎn)工藝條件不一致,對提取、分離、純化等工藝條件未進行規(guī)范化要求,造成中藥注射劑成分模糊、質(zhì)量混亂。

    另外,作為臨床使用依據(jù)的中藥注射劑說明書內(nèi)容中尚存在許多缺陷,如未注明藥性、無寒熱溫涼說明、對適應證描述模糊、多無ADR內(nèi)容,或表述簡單而不明確,且無搶救措施介紹,給臨床合理使用帶來不便。

    2.3 臨床不合理使用[8]

    臨床使用不規(guī)范是造成中藥注射劑ADR的主要原因。主要包括以下幾點:①辨病施治。據(jù)統(tǒng)計[9],中藥注射劑由西醫(yī)醫(yī)師處方使用的占95%。由于自身知識結(jié)構(gòu)的原因,西醫(yī)醫(yī)師使用中藥注射劑往往不是“辨證施治”,而是“辨病施治”,中藥西用,忽略了中藥注射劑的特殊性。②配伍不當。在不知聯(lián)合用藥是否安全的情況下,隨意將中藥注射劑與西藥注射劑,尤其是抗生素合用,導致藥物成分穩(wěn)定性發(fā)生變化,誘發(fā)ADR;或忽略中藥配伍禁忌,誘發(fā)毒副作用。③溶媒、載體選擇不當。由于溶媒或載體選擇不當,改變了中藥注射劑的pH值,影響藥物成分穩(wěn)定性,或者增加不溶性微粒,誘發(fā)過敏反應。④用量過大、濃度過高。誤以為中藥無毒副作用,擅自加大給藥劑量、增大藥物濃度,導致ADR的發(fā)生。

    此外,還有擅自改變給藥途徑、靜注速度過快、監(jiān)護搶救不及時、不到位等現(xiàn)象,增加了ADR發(fā)生率,嚴重影響了中藥注射劑的安全性。

    2.4 患者個體差異

    若患者具有過敏體質(zhì),其出現(xiàn)過敏反應通常與藥品質(zhì)量及用藥劑量無關(guān)。此外,兒童患者處在身體生長發(fā)育初期,機體發(fā)育尚不完全,老年患者許多臟器功能出現(xiàn)不同程度的減退,因而兒童、老年患者藥效閾值均變窄,對藥物的敏感性和耐受性顯著差于青壯年,藥物在體內(nèi)容易發(fā)生蓄積而引起ADR。

    3 減少中藥注射劑ADR的建議與對策

    針對以上引起中藥注射劑ADR的各種因素,應從以下方面采取有效措施,以保證中藥注射液的安全性,更好地為我國衛(wèi)生事業(yè)服務。

    3.1 提高中藥注射劑的質(zhì)量

    良好的質(zhì)量是保證中藥注射劑達到“有效性、安全性、穩(wěn)定性”的前提條件。藥材生產(chǎn)基地應符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)標準,嚴格按照相關(guān)質(zhì)量標準種植中藥材。統(tǒng)一規(guī)定采收時間、加工與炮制方法以及包裝、運輸和儲存條件,保障各批次中藥材質(zhì)量穩(wěn)定。嚴格執(zhí)行2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》:有效成分制成的注射劑,單一成分含量不低于90%;多成分制成的中藥注射劑總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量不少于60%,所測成分應大于80%。

    企業(yè)應加大研發(fā)投入,深入研究中藥注射劑的作用物質(zhì)基礎、有效成分的提取精制以及制備工藝的優(yōu)化組合,并開展大量藥理、毒理實驗研究,尋找并篩選過敏原。目前對中藥注射劑的變態(tài)反應評價方法主要集中在被動皮膚過敏試驗和主動全身過敏試驗,其他過敏試驗方法較為鮮見,尤其忽略對類過敏反應的研究,未闡明其機理,表明中藥注射劑新藥開發(fā)尚缺乏研究性。因而,應盡可能進行多方面的探索性實驗研究。例如,借鑒海鮮過敏反應研究方法研究中藥注射劑抗原及抗體,提供更多科學可靠的數(shù)據(jù)信息,指導生產(chǎn)過程質(zhì)量控制與臨床用藥,極大提高中藥注射劑的有效性與安全性。

    此外,企業(yè)應大力引進現(xiàn)代高新技術(shù),研發(fā)安全有效的輔料,以新技術(shù)取代助溶劑;按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)標準,加強對制備工藝及生產(chǎn)過程的控制,嚴格檢驗與控制各項指標;合理控制運輸與儲存條件,以保證中藥注射劑安全有效。

    3.2 提高臨床用藥的合理性

    針對上述臨床不合理使用中藥注射劑的問題,臨床工作者應從以下方面提高自身業(yè)務水平,以保障患者用藥安全:①正確辨證,合理選藥。在中醫(yī)理論指導下,辨證論治,合理選擇藥性適當?shù)闹兴幾⑸鋭?,避免因適應證辨別不清而錯用中藥注射劑引起ADR。②避免隨意合并用藥。必須在明晰配伍規(guī)律與安全性的情況下才可以合理配伍使用,否則不能擅自配伍。③嚴格按照說明書規(guī)定使用,不擅自改變給藥劑量、給藥途徑,合理選擇溶媒。④掌握療程,中病即止。加強用藥后的觀察,按照病情變化及時調(diào)整,不可隨意延長療程。⑤注意患者個體差異。對于老年、兒童患者以及肝、腎功能異?;蚓哂羞^敏體質(zhì)的特殊人群,應詳細詢問過敏史,慎重使用中藥注射劑。⑥重視中藥注射劑的風險防范。糾正中藥無毒副作用的錯誤觀念,加強用藥風險監(jiān)測,建立ADR監(jiān)測系統(tǒng),及時采取有效措施加以救治,減輕損害,并予記錄與報告。

    對于護理人員,應嚴格執(zhí)行醫(yī)囑,注意中藥注射劑配置及存放條件,熟練掌握輸液技能,嚴格控制滴速,同時注意觀察患者注射后的病情變化和用藥反應,并做好心理護理[10]。

    3.3 建立或完善標準,統(tǒng)一組織,強化管理

    有專家指出,目前已有國家標準的一百多個中藥注射劑品種中,由于藥品標準頒布的時間不同,其質(zhì)量標準受當年技術(shù)水平限制,導致水平參差不齊,除少數(shù)新藥標準外,大部分中藥注射劑的質(zhì)量標準還有待進一步提高與完善。

    藥品監(jiān)督管理部門應嚴格制定法律法規(guī)以提高藥品質(zhì)量和保障合理用藥;同時,需統(tǒng)一組織以加強對同一品種的各家生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范管理,制定統(tǒng)一的質(zhì)量標準,提高中藥注射劑穩(wěn)定性;并進一步健全ADR的監(jiān)測機制,及時報道ADR及處理措施。

    3.4 搭建平臺,加強中藥注射劑的再研究、再評價

    應盡快完善和充實中藥注射劑上市后再評價的相關(guān)體系,用最新的醫(yī)藥學方法對其在使用過程匯總的安全性、有效性等進行再評價。并針對中藥注射劑特點,建立起具有特色的中藥注射劑再評價制度,使藥品監(jiān)督管理再上新臺階。

    例如中藥注射劑產(chǎn)學研合作組織(TCM IC)就是依托于天津中醫(yī)藥大學搭建的產(chǎn)學研交流平臺,以“加強科學研究、加快信息傳播、實現(xiàn)正面引導,促進中藥注射劑科學發(fā)展”為宗旨,吸納相關(guān)專業(yè)的著名專家、知名的醫(yī)療機構(gòu)及現(xiàn)代制藥企業(yè)。TCM IC的工作內(nèi)容涉及中藥注射劑研制、開發(fā)、生產(chǎn)、再評價的各個環(huán)節(jié)。隨著TCM IC的發(fā)展,TCM IC的工作和服務內(nèi)容將更專業(yè)、更深入、更精細、更權(quán)威。

    4 結(jié)語與展望

    近年來,中藥注射劑發(fā)展迅猛,中藥制劑銷售額排名前十的均為中藥注射劑,在我國醫(yī)療衛(wèi)生方面發(fā)揮著重要作用。據(jù)分析[11],圍繞有效成分的二次開發(fā)和凍干制劑將成為其發(fā)展的主要方向,用粉針代替水針是中藥注射劑二次開發(fā)的重要途徑。隨著我國中藥注射劑生產(chǎn)技術(shù)水平的發(fā)展和對其基礎研究力度的加大,對其有效成分進行化學結(jié)構(gòu)的修飾改造和創(chuàng)新復方是我國中藥注射劑開發(fā)的又一重要思路。

    中藥注射劑的發(fā)展是中藥現(xiàn)代化進程的重要環(huán)節(jié),雖然目前存在某些問題,但因其突出優(yōu)勢而受到廣泛重視。近年來,國家組織有關(guān)專家研究分析國際通行藥品標準,對我國現(xiàn)行的中藥材、中成藥、中藥飲片的質(zhì)量標準進行修改和完善,以期制定出科學可行的、國際通用的相關(guān)標準,很大程度上推動了中藥注射劑行業(yè)的規(guī)范化發(fā)展。由于在治療心腦血管疾病和惡性腫瘤等疾病中,中藥注射劑有著不可替代的優(yōu)勢,因而,未來的中藥注射劑除了國內(nèi)市場外,國外市場的潛力也不可小視。

    通過提高中藥注射劑質(zhì)量、規(guī)范臨床使用、統(tǒng)一組織、強化管理、加強安全性再評價等有效措施,減少ADR發(fā)生率,保障中藥注射劑安全有效,力求達到“成分說得清,機理講得明,療效過得硬”的目標,充分發(fā)揮其特色與優(yōu)勢,以更好地為人類健康服務。

    [1]梁進權(quán),鄒元平,王寧生,等.中藥不良反應特點與發(fā)生規(guī)律的文獻研究[J].廣州中醫(yī)藥大學學報,2009,26(6):574-577.

    [2]薛寒,傅強,謝敬東.中藥注射劑不良事件引發(fā)的監(jiān)管對策思考[J].中國醫(yī)藥導刊,2009,11(4):33.

    [3]中國經(jīng)濟網(wǎng).五藥企人大代表對雙黃連注射液等事件“坐堂會診”[EB/OL].(2009-03-10)[2012-04-20].http://www.ce.cn/ztpd/xwzt/09lh/zhuangao/200903/10/t20090310-18446784.shtm l.

    [4]2008年度中國十大健康新聞事件[EB/OL].[2012-04-20].http://health.people.com.cn/GB/26466/126084/138290/8591437.htm l.

    [5]衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局通報“刺五加注射液”不良事件調(diào)查進展 [EB/OL].(2008-10-14)[2012-04-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/33255.htm l.

    [6]李延謙.中藥注射劑不良反應及臨床合理用藥[J].中國循證醫(yī)學雜志,2010,10(2):111-115.

    [7]謝紫薇.696例中藥注射劑不良反應分析[J].2009,21(4):323-325.

    [8]梁月晴,王珩,王麗,等.中藥注射劑臨床合理使用對策[J].2008,15(11):107-108.

    [9]曾聰彥,梅全喜.對中藥注射劑安全性問題的探討[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2009,6(10):19.

    [10]陳穎娟,王丹敏.中藥注射劑不良反應原因分析及護理對策[J].醫(yī)學信息(中旬刊),2011,(6):2530-2531.

    [11]田原.我國中藥注射制劑發(fā)展現(xiàn)狀及前景述評 [J].中國現(xiàn)代中藥,2009,11(1):35-38.

    The Analysis of Adverse Reactions and Development Trend of Traditional Chinese Medicine Injection

    Zhu Jinqiang,Wang Dandan,Kang Liyuan(Institute of Traditional Chinese Medicine of Tianjin University of Traditional ChineseMedicine,Tianjin 300193, China)

    Traditional Chinese medicine(TCM)injection,as the inheritance and innovation of TCM,has the advantages of high bioavailability, good curative effect and shorter effect time, and has been w idely used in clinical practice.However its adverse reactions become a development bottleneck.This article analyzed the characteristics and influencing factors of the adverse reactions of TCM injection,and put forward suggestions and countermeasures to reduce the adverse effectsso as to provide a reference to improve the safety of TCM injections.

    Traditional Chinese Medicine Injection;Adverse Drug Reaction;Countermeasures

    10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.010

    朱金墻,男,在讀博士。研究方向:中醫(yī)藥防治腦血管疾病。E-mail:zhujinqiang1860@163.com

    康立源,男,副研究員,碩士生導師。研究方向:中醫(yī)藥防治腦血管疾病。通訊作者E-mail:kangliyuanm7@gmail.com

    2012-04-25)

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