局部晚期非小細(xì)胞肺癌的綜合治療

高立偉 ，李寧寧 ，王繼英 ?

（1.中日友好醫(yī)院 放射治療科，北京 100029；2.北京協(xié)和醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100730）

肺癌居中國(guó)癌癥死亡的首位，其中局部晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占就診肺癌患者的1/3以上，其主要是指局部病灶晚期不適合手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC，此類(lèi)患者有區(qū)域淋巴結(jié)的侵犯但沒(méi)有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，綜合治療是局部晚期NSCLC治療的基本原則。

1 同步放化療是局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療

既往局部晚期NSCLC以單純放療為主，常規(guī)放療5年生存率約5%，20世紀(jì)80年代后，全身化療和放療的結(jié)合使5年生存率提高到10%左右，20世紀(jì)90年代以后，系列隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析證明同步放化療較序貫放化療有更大的生存獲益。Dillman等[1]完成并發(fā)表的CALGB8433試驗(yàn)，是第1個(gè)提示放化療聯(lián)合治療較單純放療可使患者生存受益的研究，該試驗(yàn)將155例Ⅲ期NSCLC患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（78例）和對(duì)照組（77例），試驗(yàn)組采用順鉑+長(zhǎng)春花堿為基礎(chǔ)的化療后給予60Gy的胸部放療；對(duì)照組采用單純胸部放療60Gy。結(jié)果顯示，化放療聯(lián)合應(yīng)用相比于單純放療療效提高，中位生存時(shí)間由單純放療的9.6個(gè)月提高到13.7個(gè)月（P＜0.05）。5年生存率由6%提高到17%。1995年Marino等[2]對(duì)包含1887例患者的14個(gè)臨床試驗(yàn)做了薈萃分析，結(jié)果顯示，放化療聯(lián)合應(yīng)用相比于單純放療生存率提高。隨后的研究集中在同步放化療較序貫放化療的優(yōu)勢(shì)方面。1999年Furuse等[3]發(fā)布的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，將320例不能手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者，隨機(jī)分為接受2個(gè)周期順鉑+長(zhǎng)春地辛+絲裂霉素聯(lián)合同步放療56Gy組，或者是2個(gè)周期順鉑+長(zhǎng)春地辛+絲裂霉素化療后再接受放療56Gy。結(jié)果同步放化療組與序貫放化療組相比，在中位生存時(shí)間（16.5個(gè)月vs13.3個(gè)月，P＜0.05），2～5年生存率和腫瘤客觀緩解率方面都有提高。Curran等[4]報(bào)道的RTOG9410試驗(yàn)將入組的610例Ⅲ期NSCLC患者隨機(jī)分組，并分別給予同步放化療或序貫放化療，結(jié)果顯示，接受同步放化療組4年總生存率為21%，高于序貫治療組的 12%（P＜0.05）。

近年來(lái)其他一些隨機(jī)試驗(yàn)和2個(gè)meta分析都提示，同步放化療相比序貫放化療有優(yōu)勢(shì)[5～7]。最新的NCCN指南已經(jīng)將同步放化療作為Ⅰ類(lèi)證據(jù)推薦為局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。

2 局部晚期NSCLC同步放化療的生物學(xué)基礎(chǔ)

臨床研究證明，局部晚期NSCLC應(yīng)用同步放化療的生存優(yōu)勢(shì)是由于在放射生物學(xué)角度有其應(yīng)用的基礎(chǔ)[8]。

（1）相互協(xié)同作用：放療作用于局部和區(qū)域病灶，化療預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；化療藥物提高腫瘤對(duì)放療的敏感性，放療也可以增加化療藥物的細(xì)胞毒性，有利于控制局部病灶；（2）同期治療縮短總療程，減少治療中后期出現(xiàn)加速增殖的可能及抗治療腫瘤細(xì)胞亞群出現(xiàn)的概率。（3）瘤細(xì)胞處于G2/M期時(shí)對(duì)放射治療最敏感，處于S期時(shí)最抗拒，而一些化療藥物對(duì)S期細(xì)胞有特異的細(xì)胞毒作用，因此二者聯(lián)合對(duì)腫瘤細(xì)胞有互補(bǔ)殺傷作用。（4）腫瘤細(xì)胞中的乏氧細(xì)胞對(duì)放射治療抗拒，而化療藥物對(duì)乏氧細(xì)胞有選擇性的細(xì)胞毒作用。（5）化療縮小腫瘤體積，改善腫瘤內(nèi)血液循環(huán)，從而改善腫瘤細(xì)胞的氧合狀態(tài)，增加放射治療的敏感性。（6）對(duì)DNA損傷和修復(fù)的影響：一些化療藥物能抑制細(xì)胞對(duì)放射損傷的修復(fù)，而增強(qiáng)放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，如順鉑能增加腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，拓?fù)洚悩?gòu)酶能抑制放射性損傷的修復(fù)。

3 手術(shù)在局部晚期NSCLC中的應(yīng)用

同步放化療后，腫瘤局部進(jìn)展率仍高達(dá)36%[7]，由于如此高的局部失敗率，手術(shù)應(yīng)用在局部晚期NSCLC的治療中似乎是合乎邏輯的，2個(gè)大的Ⅲ期臨床研究進(jìn)行了這方面的探索。在Lung Intergroup Trial 0139研究中[9]，將可切除的N2患者隨機(jī)分為手術(shù)+術(shù)后同步放化療組和根治性同步放化療組。在EORTC試驗(yàn)中[10]，將不可切除的N2患者先進(jìn)行3周期誘導(dǎo)化療，然后分為手術(shù)組和同步放化療組，結(jié)果2個(gè)試驗(yàn)在手術(shù)組和非手術(shù)組之間有相似的5年生存率（Intergroup研究：25%；EORTC 研究：15%）。2006年Van等[11]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)放化療后腫瘤分期降低的患者手術(shù)組5年生存率略高于放療組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（手術(shù)組 31%vs，放療組 19%，P＞0.05）；腫瘤分期未降低患者5年生存率放療組反而優(yōu)于手術(shù)組（手術(shù)組8%vs，放療組15%，P＜0.05）。因此，無(wú)論是在可切除的還是不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中，手術(shù)和放化療相比并未顯示出生存的優(yōu)勢(shì)。手術(shù)在局部晚期NSCLC治療中的作用有限，尤其不能考慮行全肺切除手術(shù)。

4 局部晚期NSCLC綜合治療中放療模式的探索

4.1 放療劑量的提高并未顯示生存獲益

同步放化療是局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。既往數(shù)據(jù)表明，接受劑量為60～63Gy的胸部放療聯(lián)合同步化療的Ⅲ期NSCLC患者，中位生存期可以超過(guò)18個(gè)月[7]。那么，提高胸部放療劑量是否有更大的生存獲益呢？ 2011年美國(guó)放射治療及腫瘤學(xué)會(huì) （American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）上公布了一項(xiàng)大家廣泛關(guān)注的正在進(jìn)行的多中心Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照臨床研究RTOG0617的結(jié)果，該研究入組464例ECOG0-1不可切除的ⅢA/ⅢB期無(wú)鎖骨上及對(duì)側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，基于先前的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，旨在比較標(biāo)準(zhǔn)劑量（60Gy）vs高劑量（74Gy）聯(lián)合同步化療的總生存率（OS）。結(jié)果顯示，2組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （HR=1.45，21.7個(gè)月 vs20.7個(gè)月，P＜0.05）。多因素分析顯示：放療劑量60Gy、非鱗癌組織學(xué)類(lèi)型及更小的GTV顯示生存獲益。高劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，副反應(yīng)更明顯，治療相關(guān)死亡率更高（4.4%vs2.1%）。高劑量組因未顯示生存獲益而提前關(guān)閉。I類(lèi)證據(jù)顯示放療劑量增加不會(huì)為Ⅲ期NSCLC帶來(lái)生存獲益。

4.2 加速超分割模式放療的研究

加速超分割放療是從放射生物學(xué)角度進(jìn)行的時(shí)間-劑量分割的一種模式，這種模式放療有2個(gè)目的：（1）降低晚反應(yīng)組織損傷。（2）降低治療后期腫瘤細(xì)胞的加速再增殖。2000年 Rosenman[12]報(bào)告了 35例 NSCLC（ⅢA-B），用加速超分割放療，即 1.1Gy/次，3次/d，總劑量 79.2Gy/4～5周，中位生存期10.5個(gè)月，1年生存率42%，3年生存率18%，急性和后期的放射性損傷在可耐受范圍內(nèi)，這個(gè)結(jié)果比常規(guī)放療略好。還有一些Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示了加速超分割放療治療局部晚期NSCLC的優(yōu)勢(shì)，但是RTOG9410[13]前瞻性隨機(jī)Ⅲ期研究，比較了順鉑+長(zhǎng)春堿序貫放化療、同步放化療和順鉑+VP-16+同步加速超分割放化療3組的療效，共611例Ⅲ期不能手術(shù)的患者入組，結(jié)果：3組的4年生存率分別為12%、21%和17%（P＜0.05），中位生存時(shí)間分別為14.6個(gè)月、17個(gè)月和15.6個(gè)月。同步放化療的療效優(yōu)于序貫放化療，但是同步加速超分割放化療不優(yōu)于同步放化療，且急性和晚期毒性反應(yīng)大于同步放化療。

4.3 新設(shè)備、新技術(shù)在局部晚期NSCLC放療中的應(yīng)用

放射治療技術(shù)在近10余年來(lái)有了飛速的發(fā)展，從開(kāi)始的二維普通放療到后來(lái)普遍應(yīng)用的三維適形放療 （3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）， 再到現(xiàn)在逐漸開(kāi)展的調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），在正常組織損傷減低的同時(shí)提高了腫瘤區(qū)的劑量，使腫瘤的放射治療更安全，更高效。Leibel等[14]應(yīng)用IMRT治療NSCLC，和3D-CRT相比，使6/7的患者在放療劑量提高的同時(shí)減少了肺和食道的受量。在另外1個(gè)IMRT治療NSCLC的研究中[15]，IMRT減少了正常肺組織接受不小于 20Gy（V20）和不小于 10Gy（V10）的肺體積。因此，IMRT治療局部晚期NSCLC在保證療效的同時(shí)進(jìn)一步降低了反射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率，必將是未來(lái)放射治療的發(fā)展方向。

放療技術(shù)發(fā)展的同時(shí)，新的影像技術(shù)FDG-PET（fluorodeoxyglucose positron emission tomography）和 4D-CT（4-dimensional computed tomography）為局部晚期NSCLC的放射治療帶來(lái)了新的進(jìn)展。FDG-PET在放射治療領(lǐng)域的應(yīng)用主要有2個(gè)熱點(diǎn)：（1）對(duì)局部晚期NSCLC患者提供了更準(zhǔn)確的分期，排除了一些遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例。（2）在治療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)，提供更精確的靶區(qū)勾畫(huà)，減少了正常組織的損傷。2011年ASTRO會(huì)議中，Ung等報(bào)道了PET START試驗(yàn)研究結(jié)果：該研究將300例Ⅲ期NSCLC患者隨機(jī)分組：PETCT勾畫(huà)靶區(qū)組（152例）和傳統(tǒng)CT勾畫(huà)靶區(qū)組（148例）。其中PET-CT組118例（78%）和傳統(tǒng) CT組146例（92%）患者接受了根治性放射治療。中位隨訪時(shí)間17個(gè)月，所有患者2年總生存率：PET-CT組46%，傳統(tǒng)CT組39%（P＞0.05）。接受根治性放射治療患者2年總生存率：PET-CT組53%，傳統(tǒng)CT組41%（P＜0.05）。該試驗(yàn)是世界上首個(gè)將PET-CT和傳統(tǒng)CT在放療計(jì)劃制定中優(yōu)劣進(jìn)行比較的研究，總生存PET-CT組優(yōu)于傳統(tǒng)CT組，而且更準(zhǔn)確的分期使20%～30%的患者更好的延長(zhǎng)生存。由于呼吸所導(dǎo)致的靶區(qū)移動(dòng)給局部晚期NSCLC的放療帶來(lái)了很大的不確定性，移動(dòng)范圍的大小和方向與腫瘤體積、與膈肌的距離、患者的基礎(chǔ)肺功能等多種因素相關(guān)。通常在制定放療計(jì)劃時(shí)，靶區(qū)邊緣外放一定范圍的正常組織來(lái)保證腫瘤在治療靶區(qū)之內(nèi)，但是這種方法會(huì)加重正常組織的損傷，限制劑量的提高進(jìn)而影響放療的療效。含有時(shí)間概念的4D-CT模擬可以個(gè)體化的確定腫瘤內(nèi)在移動(dòng)范圍，為解決靶區(qū)移動(dòng)問(wèn)題提供了強(qiáng)有力的手段。Anderson腫瘤中心的Liao等[16]進(jìn)行了4D-CT模擬下IMRT放療與常規(guī)CT模擬下IMRT放療的對(duì)比研究，結(jié)果顯示，4D/IMRT顯著降低了正常組織損傷，提高了患者的總生存率。

5 局部晚期NSCLC同步放化療中化療方案的選擇

Kiura等[17]對(duì)比了局部晚期NSCLC多西紫杉醇+順鉑與絲裂霉素+長(zhǎng)春地辛+順鉑方案并同步放療的療效對(duì)比的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。DP組方案為多西紫杉醇40mg/m2+順鉑40mg/m2,d1、8、29、36。 MVP 組為絲裂霉素 8mg/m2+順鉑80mg/m2，d1，29+長(zhǎng)春地辛 3mg/m2，d1、8、29、36。 放療均為60Gy/30次。DP組的2年生存率明顯高于MVP組，MVP組的毒性副反應(yīng)顯著高于DP組，提示局部晚期NSCLC同步放化療中3代化療方案要優(yōu)于2代化療方案。

Schiller等[18]進(jìn)行了4種化療方案的療效的比較，化療方案分別為順鉑+紫杉醇、順鉑+吉西他濱、順鉑+多西紫杉醇、卡鉑+紫杉醇，共1207例晚期NSCLC患者隨機(jī)分組，結(jié)果1155例可評(píng)價(jià)患者的總有效率為19%，中位生存期7.9個(gè)月，1年生存率33%，2年生存率11%，4種方案的有效率和生存率無(wú)明顯差異，沒(méi)有任何一種明顯優(yōu)于其他3種。CALGB9431隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[19]比較了分別用順鉑+吉西他濱、順鉑+紫杉醇和順鉑+長(zhǎng)春瑞賓方案的同步放化療治療175例Ⅲ期NSCLC患者的療效。結(jié)果：3組的3年生存率分別為28%、19%和23%；中位生存時(shí)間分別為18.3個(gè)月、14.8個(gè)月和17.7個(gè)月，各組間無(wú)顯著性差異。不同3代化療方案和放療的結(jié)合并未顯示出明顯的生存和毒性差異，最佳的化療方案需要進(jìn)一步的探索。

2011年NCCN指南推薦NSCLC同步放化療的化療方案：（1） 順鉑 50mg/m2第 1、8、29、36d，VP16 為 50mg/m2第1～5d 及 29～33d；（2） 順鉑 100mg/m2第 1、29d， 長(zhǎng)春花堿5mg/m2/周×5 周；（3） 紫杉醇 45～50mg/m2/周， 卡鉑 AUC=2mg/ml/min。

6 分子靶向藥物西妥昔單抗和同步放化療的結(jié)合

目前，在NSCLC同步放化療中，研究較多的分子靶向藥物是表皮生長(zhǎng)因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）單克隆抗體西妥昔單抗（C225）。 RTOG0324[20]評(píng)估了西妥昔單抗（C225）聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療+同步放療的毒副反應(yīng)及療效，該實(shí)驗(yàn)包含93例局部晚期NSCLC患者，3～4級(jí)的血液學(xué)毒性、肺毒性和食管毒性分別為20%、8%和7%，與以往不伴西妥昔單抗的同步放化療相似，然而患者中位生存時(shí)間23個(gè)月，總有效率62%，療效明顯占優(yōu)。在隨后的CALGB30407[21]Ⅱ期臨床研究中，93例Ⅲ期NSCLC患者接受第 1天 C225（400mg/m2）；第 8天開(kāi)始泰素/卡鉑化療+同步放療+C225（250mg/m2）至放療結(jié)束，結(jié)果顯示：總有效率62%，中位生存期22.7個(gè)月，2年生存率49.3%。3度以上放射性食道炎和放射性肺炎發(fā)生率分別為8%和7%。以上2個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)可以得出結(jié)論：局部晚期NSCLC患者可以耐受C225與同步放化療聯(lián)合應(yīng)用，且治療的有效率高于以往的報(bào)道。

綜上所述，同步放化療為局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，不同的放化療模式以及和分子靶向藥物的結(jié)合仍需進(jìn)一步研究。但是同步放化療和單純或者序貫放化療相比，療效更佳的同時(shí)毒副反應(yīng)也更大，不同的患者需采用個(gè)體化治療方案才能達(dá)到最佳的治療效果。

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