心力衰竭中血清糖類抗原125變化的研究進展

高 揚，胡元會

自1981年發(fā)現(xiàn)血清糖類抗原125（CA125）卵巢癌相關(guān)抗原以來，其作為卵巢癌血清標記物在臨床應用的歷史已有20多年。但是，近年一些新的研究提示，CA125可以在許多卵巢疾病或非卵巢疾病、惡性或非惡性疾病中表達升高［1］。Nagele等［2］于1999年首先闡述了CA125與心力衰竭的關(guān)系。研究人員針對CA125與心力衰竭進行了大量的研究，但是截至目前，具體機制仍尚未闡明。

1981 年Bast等［3］首先報道了CA125。給BALB／c小鼠腹腔注射卵巢漿液性腺癌患者的OVCA433細胞株。從小鼠脾細胞與漿細胞瘤細胞株雜交獲得的單克隆抗體（OC125）。這種抗體可以通過顯色反映識別卵巢癌細胞，而在患者血液中可通過顯色反應檢測卵巢癌的對應抗原，則被稱為血清糖類抗原，即CA125。

目前認為CA125是一種高分子糖蛋白，主要含半乳糖、N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰氨基半乳糖鏈，蛋白部分富含絲氨酸。CA125蛋白質(zhì)核心包括一個位于細胞質(zhì)的末梢、跨膜部分以及一個非常大的細胞外糖基化結(jié)構(gòu)。這個結(jié)構(gòu)受控于一個由156個氨基酸重復單位構(gòu)成的包圍著抗原決定簇的部分。其分子中還含有一個富含絲氨酸序列的氨基末端。CA125是一個跨膜糖蛋白，它從細胞表面釋放的過程可能取決于伴隨細胞分裂產(chǎn)生的細胞質(zhì)磷酸化作用。CA125的細胞外部分是一個大量的重復單位，這些重復單位包繞著由相互作用的二硫化物橋接的半胱氨酸環(huán)以及OC125和M11的結(jié)合［4］。CA125基因被確定為粘蛋白基因（MUC16）［5］，定位于19號染色體［6］。

1 CA125與心力衰竭的關(guān)系

CA125與心力衰竭的關(guān)系最早于1999年被研究人員所闡述。Nagele等［2］測量CHF患者心臟移植前后CA125水平，發(fā)現(xiàn)CHF患者CA125明顯升高，與臨床病情嚴重程度、血流動力學情況以及心臟移植患者的疾病進程顯著相關(guān)。隨后的研究表明，CA125幾乎與各種原因誘發(fā)的心力衰竭都相關(guān)聯(lián)。Yalta等［7］研究急性心肌梗死患者血清CA125水平，發(fā)現(xiàn)在研究組患者與對照組志愿者血清中CA125水平有統(tǒng)計學意義，并且與收縮期肺動脈壓、平均肺動脈壓呈正相關(guān)。De Gennaro等［8］發(fā)現(xiàn)CA125在急性冠脈綜合征和肺水腫患者均有升高。Dumman等［9］研究風濕性二尖瓣狹窄患者組和正常對照組血清CA125、CA19－9、CA15－3和CEA。結(jié)果提示CA125在風濕性二尖瓣狹窄患者組顯著升高（P＜0.000 1），而其他幾項指標無統(tǒng)計學意義。Varol等［10］檢測32例肥厚性心肌病患者和30名健康志愿者血清CA125水平，同時觀察超聲心動圖相關(guān)指標。結(jié)果提示CA125水平的升高與NYHA等級的增加成正比，并且在心功能Ⅲ級患者中，CA125水平顯著高于心功能Ⅰ／Ⅱ級以及對照組患者。Yanada等［11］報道經(jīng)病理確診為心血管肉瘤的心力衰竭患者血清中CA125顯著升高，并且該指標還可以作為心力衰竭治療效果評價的工具。Rostoff等［12］發(fā)現(xiàn)感染性心肌炎患者血清CA125升高，認為其機制可能是由急性心力衰竭繼發(fā)胸膜滲出和感染導致的炎癥過程共同參與。Hopman等［13］報道了由甲狀腺功能亢進引發(fā)的心力衰竭患者血清CA125升高的病例。此外引起心衰的其他基礎(chǔ)心臟疾病還包括，二尖瓣關(guān)閉不全、主動脈瓣狹窄、三尖瓣狹窄與房間隔缺損右心衰竭、左心室假性動脈瘤、心臟移植前狀態(tài)和心臟移植、心臟手術(shù)、黏液腺瘤病、心包填塞、心包間皮瘤等。

研究人員對于CA125與經(jīng)胸廓多普勒心臟超聲得到的各項心功能相關(guān)參數(shù)進行了各項研究。Vizzardi等［14］研究發(fā)現(xiàn)，血漿CA125水平和超聲心動參數(shù)左室長短軸直徑、二尖瓣流速E峰、E／A比值、早期充盈減速時間（DT）、等容舒張時間、心肌做功指數(shù)（MPI）相關(guān)，并且還發(fā)現(xiàn)血漿CA125水平與患者臨床情況以及左室收縮與舒張功能參數(shù)相關(guān)。D’Aloia等［15，16］發(fā)現(xiàn)CA125與介入導管術(shù)測得的右房壓（r＝0.69，P＜0.05）、收縮期肺動脈壓（r＝0.58，P＜0.05）和肺動脈楔壓（r＝0.66，P＜0.05）密切相關(guān)，與早期充盈減速時間（DT）呈負相關(guān)，而CA125水平與左室射血分數(shù)僅在左心衰患者中相關(guān)聯(lián)。

BNP作為一種心臟神經(jīng)激素，主要反映心室功能。左心室功能不全患者血漿BNP水平增高，且增高的程度與心功能不全的程度有關(guān)。而現(xiàn)有證據(jù)表明［17］，伴隨神經(jīng)激素的活化，心力衰竭患者血清CA125與BNP水平顯著相關(guān)。CA125和BNP水平在心力衰竭患者中顯著升高，而且在心衰相對較重的患者明顯高于心衰相對較輕的患者。經(jīng)過有效治療而心力衰竭臨床癥狀好轉(zhuǎn)的患者，其血清CA125和BNP水平可明顯降低［16］。Antonini－Canterin等［18］報道血清CA125和BNP水平與主動脈瓣狹窄患者的心功能分級以及心力衰竭轉(zhuǎn)歸相關(guān)。血清CA125水平可以更好地為心力衰竭患者的轉(zhuǎn)歸和預后提供幫助。同時，CA125被認為是判斷心力衰竭預后的良好指標。Davutoglu等［19］研究發(fā)現(xiàn)，雖然在伴隨胸膜滲出的心力衰竭患者血清中CA125水平高于無胸腔積液的心力衰竭患者，但是二者的院內(nèi)治療轉(zhuǎn)歸以及6個月隨訪期結(jié)果無統(tǒng)計學意義。而CA125以及NT－proBNP的水平卻可以對病死率起到預測作用。CA125水平與6個月全因病死率以及心血管相關(guān)病死率存在明確的獨立的關(guān)聯(lián)。并且CA125水平的變化可以提供比BNP更好的判斷預后信息。CA125測量值的連續(xù)變化趨勢顯示出最佳的預測死亡效果。而對于BNP，在出院后1個月的單次測量值與預后評價的關(guān)系最大。因此得出結(jié)論，聯(lián)合CA125水平變化趨勢以及出院后1個月時BNP單次測量值可以更好地預測全因病死率。

2 心力衰竭中CA125表達升高的機制

CA125在心力衰竭過程中表達升高的機制是復雜和多因素的。目前在這個領(lǐng)域的研究提出了許多假說。具體歸納有以下兩種：心力衰竭過程中的容量擴張、間皮細胞承受壓力等物理因素引發(fā)的間皮細胞刺激或漿膜滲出最終激發(fā)CA125水平升高；在心力衰竭過程中較為活躍的背景炎癥狀態(tài)，前炎癥刺激有：白介素1（IL－1）、白介素6（IL－6）、白介素10（IL－10）和腫瘤壞死因子α（TNF－α）、脂多糖α刺激間皮細胞過度表達CA125。

2.1 漿膜刺激說 心力衰竭患者通常有水液潴留，不僅周圍水腫，而且包括胸腔積液、腹水及心包積液。CA125與水液潴留似乎存在相關(guān)，可能是因為液體潴留對漿膜的物理刺激激發(fā)了間皮細胞產(chǎn)生CA125高表達的連鎖反應。研究表明［20］，伴隨漿膜滲出的心力衰竭患者血清CA125顯著高于不伴漿膜滲出的心衰患者。并且，在有心包積液的心力衰竭患者中，雖然惡性積液中CA125水平通常高于良性心包積液，但是這兩種情況的心包積液中的CA125水平均遠遠高于其血清水平。CA125的升高并不依賴于大量的液體，在回聲為8mm左右的心包積液患者中，大約有65%的患者血清CA125水平升高［21］。關(guān)于CA125高表達的漿膜刺激說在非腫瘤的其他內(nèi)科疾病亦有報道。研究顯示，血清CA125可以在任何肝臟疾病中出現(xiàn)過度表達，尤其會出現(xiàn)在肝硬化腹水的患者［22］。實際上，在任何原因?qū)е赂顾幕颊?，血清CA125水平都會升高。Kemer等［23］通過對比非癌癥患者（由肝硬化患者和感染性腹膜炎患者）和癌癥患者（病理診斷明確的惡性腫瘤患者，如胃癌等）的血清和腹水CA125水平發(fā)現(xiàn)，非癌癥組患者的血清CA125水平顯著高于癌癥組患者，而腹腔液CA125水平在兩組患者中無統(tǒng)計學意義。在幾乎任何腹部手術(shù)的患者CA125水平會出現(xiàn)顯著升高，并且其水平會在術(shù)后2周～4周達到峰值，可能是因為手術(shù)對腹膜的損傷刺激促使腹膜間皮細胞過度表達CA125［24，25］。因此，部分學者認為，CA125水平升高的相關(guān)因素可能更傾向于各種因素造成的漿膜刺激導致的液體滲出，而不是某種基礎(chǔ)疾病本身，包括心力衰竭和惡性腫瘤。

2.2 炎癥因素說 心力衰竭患者體內(nèi)神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，細胞因子的活化，細胞內(nèi)信號傳導通路的改變，基因表達的異常，導致心室重構(gòu)，促使心力衰竭不斷進展。在眾多炎癥因子中，起主要作用的是TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－10、TGF－β。炎癥因子級聯(lián)反應對于心力衰竭的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。

盡管目前大量研究表明，漿膜滲出是CA125升高的重要相關(guān)因素，但是據(jù)此判斷CA125升高僅僅是漿膜滲出的一種表現(xiàn)（或者說是結(jié)果）是片面的。Kosar等［26］研究了心力衰竭患者循環(huán)中細胞因子和腫瘤標記物的相關(guān)性，結(jié)果顯示，CA125與TNF－α（r＝0.624，P＜0.001）、IL－6（r＝0.671，P＜0.001）、IL－10（r＝0.545，P＜0.001）相關(guān)。炎癥因子和細胞因子水平與CA125的水平呈正相關(guān)。Vizzardi等［14］研究提示，CA125水平與一些經(jīng)胸超聲心動圖（ETT）心功能相關(guān)參數(shù)存在一定聯(lián)系。經(jīng)多重回歸分析發(fā)現(xiàn)，CA125與左室長或短軸直徑、心肌做功指數(shù)（MPI）、等容舒張時間、E／A 比率相關(guān)，提示血清CA125水平與CHF患者臨床狀態(tài)和左室舒縮功能參數(shù)相關(guān)。該研究也從側(cè)面支持了CA125的升高并不僅僅是漿膜滲出的結(jié)果，可能與心力衰竭進程中其他機制相關(guān)。Nunez等［27］觀察分析了17例連續(xù)腹膜透析的患者，有2例患者在腹透前CA125在正常值范圍，盡管存在腹透產(chǎn)生的腹膜刺激，但在腹透開始后的45d和120d，分別有70.6%和82.3%的患者表現(xiàn)出CA125水平回落到正常值范圍。與CA125降低的同時，NYHA心功能分級改善，相關(guān)的淋巴細胞計數(shù)升高（炎癥改善的標志）。Hamdy［28］在過度肥胖的心力衰竭患者中針對炎癥因子和T細胞活化標志物與CA125的關(guān)系進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清中炎癥因子（包括TNF－α、IL－6、IL－10），T細胞活化標志物（sIL－2R／CD25）以及CA125的水平顯著高于對照組。相關(guān)性分析提示，CA125與TNF－α、IL－6、sIL－2R／CD25存在相關(guān)性。心力衰竭過程中的炎癥因素促進了CA125過度表達。

3 小 結(jié)

雖然研究者們進行了大量報道，目前仍然沒有明確的證據(jù)表明這兩種機制如何不同地參與了CA125在心力衰竭過程中的過度表達，因此關(guān)于這種糖蛋白的病理生理的、生物的和臨床的功效仍需要進一步深入探討。此外，CA125與BNP的聯(lián)合使用在提供心力衰竭預后信息上顯示很好的預后價值。對于CA125在心臟衰竭的診斷及判斷預后中的臨床作用與應用需要進一步研究。

不管心力衰竭時CA125水平動態(tài)變化的病理生理機制是什么，將CA125用于臨床評價心力衰竭的病情與風險具有廣闊的前景：第一，實用性更強，費用更加低廉，便于推廣；第二，可作為心力衰竭評價預后的指標；第三，相對于變化迅速的細胞因子和其他炎癥標記物，CA125更加穩(wěn)定（半衰期超過1周）并且與臨床情況和預后密切相關(guān)。

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