自微乳及其在中藥制劑中的應(yīng)用

李 蔚，王春洪

(中國(guó)人民解放軍第一零五醫(yī)院，安徽 合肥 230033)

自微乳化釋藥系統(tǒng)(self－microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油相、乳化劑和助乳化劑組成，外觀均一透明，在環(huán)境溫度及溫和攪拌條件下，遇水自微乳化成水包油(O/W)型、粒徑小于100 nm的乳劑，是一種新型藥物載體[1]。SMEDDS制劑可提高難溶性和脂溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收速率和程度，提高藥物的生物利用度，同時(shí)可以避免水不穩(wěn)定性藥物的水解和藥物對(duì)胃腸的不良刺激。中藥作為國(guó)之瑰寶，在防病治病方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。隨著組合化學(xué)和高內(nèi)涵篩選技術(shù)的進(jìn)步，將會(huì)發(fā)現(xiàn)越來越多的新藥。然而諸多中藥或化合物因其強(qiáng)疏水性和較低的口服生物利用度，使其臨床應(yīng)用受限[2]。以自微乳化釋藥系統(tǒng)作為此類藥物的載體，將會(huì)使其具有巨大的市場(chǎng)潛能?，F(xiàn)從SMEDDS的特點(diǎn)、處方工藝、形成機(jī)制、制備及其在現(xiàn)代中藥制劑中的應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

1 特點(diǎn)

SMEDDS包含油相、乳化劑、助乳化劑，其最重要的特征就是，將藥物包裹在油滴中，口服后遇體液在體溫條件下(通常37℃)，可通過胃腸蠕動(dòng)自發(fā)形成O/W型微乳。另一顯著特點(diǎn)是，適宜用作親脂性、溶解度低、難吸收、易水解藥物的載體，以促進(jìn)藥物吸收，提高口服生物利用度。由于在制備過程中可避免光照或可在體系中加入抗氧劑，因而SMEDDS也可作為需避光或易氧化藥物的載體。目前研制的SMEDDS多將自微乳濃縮液灌封于軟膠囊或可充液硬膠囊中，劑量小而準(zhǔn)確，服用方便[3]。由于是在體液環(huán)境中形成乳液，因此SMEDDS在一定程度上克服了普通微乳體外稀釋引起的粒徑變化等問題。

SMEDDS制劑口服后與胃腸液接觸形成載藥小乳滴，增加了藥物表面積和溶解度，在胃腸道均勻、快速分布，表面活性劑可降低表面張力，克服了大分子通過胃腸道上皮細(xì)胞膜時(shí)的障礙。藥物容易通過胃腸壁水化層傳遞到吸收部位，提高了溶出度和滲透率，可降低藥時(shí)曲線的峰/谷比和不良反應(yīng)[4]。SMEDDS也可經(jīng)淋巴管吸收而克服首過效應(yīng)，一定程度上可避免藥物在胃腸道內(nèi)被酶水解，有助于提高生物利用度。

2 處方工藝

SMEDDS的基本處方組成包括藥物、油相、乳化劑、助乳化劑，制備的關(guān)鍵是尋找合適的油相、乳化劑和助乳化劑及其比例。選定油相、乳化劑和助乳化劑后，固定乳化劑和助乳化劑質(zhì)量比(K m值)作偽三元相圖，確定微乳區(qū)域和最佳比例。

藥物：SMEDDS是脂溶性、吸收差的藥物，特別是具疏水性的蛋白質(zhì)、肽類等生物大分子的滿意載體。SMEDDS對(duì)藥物的增溶來自表面活性劑和油相的共同作用，加入乙二醇、異丙醇、乙醇等溶劑也可以提高藥物在SMEDDS中的溶解度。研究表明，藥物在某種程度上會(huì)影響自乳化過程，包括提高、降低或保持自微乳化性能，而且對(duì)每一個(gè)SMEDDS的影響都可能不同，但這些可通過改變油/乳化劑的比例對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化[5]。一般來說，疏水性較強(qiáng)的藥物對(duì)SMEDDS的影響較小。處方越復(fù)雜，得到的乳劑粒徑可能會(huì)越小，但自乳化也就越容易受到藥物影響。因此，確定處方前須進(jìn)行溶解度試驗(yàn)和相圖考察。

油相：油是SMEDDS處方中最重要的輔料之一。油相在SMEDDS中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般為35%～70%，要求其安全、穩(wěn)定，能以較少的用量溶解處方量的藥物。為了增加藥物溶解度，增大微乳形成區(qū)域，多選用分子結(jié)構(gòu)中碳鏈為中短鏈的油相[6]。常用的油相有蓖麻油、豆油、花生油、橄欖油等，以及脂肪酸酯類的油酸正丁酯、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯，中、長(zhǎng)鏈脂肪酸三酰甘油，如辛酸/癸酸三酰甘油。在一定范圍內(nèi)，油相分子體積越小，對(duì)藥物的溶解力越強(qiáng)，油相分子體積過大則較難形成微乳。有人[7－8]考察了不同油相對(duì)藥物的增溶作用，發(fā)現(xiàn)藥物在SMEDDS中溶解度與其在單純油相中的溶解度并不完全相關(guān)，所使用的油相應(yīng)與界面膜上乳化劑分子之間保持滲透和聯(lián)系，并容易與乳化劑形成界面膜。相對(duì)分子質(zhì)量小的油，能和助乳化劑一樣，插入乳化劑的界面單分子層，引起所謂的稀釋效應(yīng)。

乳化劑：SMEDDS采用的乳化劑多為親水親油平衡值(HLB)較高(一般為9～20)的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑的毒性低，在溶液中比較穩(wěn)定，不受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類和酸、堿的影響，與其他類型表面活性劑的相容性好，溶血作用小，能與大多數(shù)藥物配伍。常用的非離子型表面溶性劑有吐溫、聚乙二醇甘油酯類，聚氧乙烯蓖麻油衍生物等。表面活性劑的親水親油平衡值高，微乳存在的區(qū)域大，藥物溶出較快，一般占體系的10%～30%。但大量的乳化劑可能會(huì)刺激胃腸道，故應(yīng)充分考慮乳化劑的安全性[9]。親水親油平衡值為11～15的表面活性劑和中等鏈長(zhǎng)(C8～C10)的脂肪酸三酰甘油溶出好，利于藥物吸收；而親水親油平衡值值過高或濃度過高，藥物可能被包裹在形成的膠囊中，釋藥減慢，并且可能會(huì)刺激胃腸道而產(chǎn)生潛在的不良反應(yīng)。有研究者曾嘗試用共溶劑以減少乳化劑的用量，雖然能降低表面張力、穩(wěn)定乳化體系，但由于體系中小分子醇的揮發(fā)，致使其相行為發(fā)生改變，以至于出現(xiàn)相分離和藥物沉淀等現(xiàn)象[10]。

助乳化劑：SMEDDS采用的助乳化劑多為中、短鏈的一元或二元醇，如乙醇、丙二醇等。SMEDDS中助乳化劑可促進(jìn)藥物溶解、調(diào)節(jié)親水親油平衡值，并與乳化劑共同形成復(fù)合界面膜，降低界面張力和電荷斥力，增加界面柔順性，促進(jìn)微乳形成并增加其穩(wěn)定性。有人認(rèn)為，助乳化劑鏈的長(zhǎng)短對(duì)助乳化效果有一定的影響，直鏈的優(yōu)于支鏈的，長(zhǎng)鏈的優(yōu)于短鏈的，當(dāng)助乳化劑鏈長(zhǎng)達(dá)到表面活性劑碳鏈的鏈長(zhǎng)時(shí)，效果最佳[11]。一般來說，SMEDDS常最終制成軟膠囊或硬膠囊，如果含有乙醇及其他揮發(fā)性成分，這些物質(zhì)可能會(huì)穿透囊殼，降低藥物的溶解度，導(dǎo)致親脂性藥物沉淀，但若選用無醇處方則可能會(huì)使親脂性藥物的溶解量減少，因此在選用助乳化劑時(shí)需作綜合考慮。

3 形成機(jī)制

SMEDDS的形成機(jī)制理論主要包括表面張力學(xué)說、界面膜－液晶體學(xué)說、熱力學(xué)理論、增溶作用理論等，但自微乳化機(jī)制尚未完全明了[12]。其中，較成熟的理論是表面張力學(xué)說。在SMEDDS中，隨著表面活性劑濃度的增加，油、水界面張力逐漸降低，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)，由于助乳化劑的存在，產(chǎn)生混合吸附，出現(xiàn)負(fù)的界面張力，從而使油、水界面自發(fā)分散成微細(xì)液滴，以增加總表面積，達(dá)到熱力學(xué)平衡。增溶作用理論則認(rèn)為，增溶作用是微乳自發(fā)形成的另一主要原因。該理論從膠束溶脹角度闡釋了自微乳的形成，微乳是介于普通乳和膠束溶液之間的一種穩(wěn)定膠團(tuán)分散體。

4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

SMEDDS的處方形式多樣，然而處方的多樣性對(duì)SMEDDS的性質(zhì)也會(huì)產(chǎn)生較大的影響，因此需要對(duì)SMEDDS進(jìn)行必要的質(zhì)量評(píng)價(jià)。其體外評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括偽三元相圖、粒徑、Zeta電位、濁度、自微乳效率、自微乳速度和體外釋放等，這些指標(biāo)與SMEDDS的制備、穩(wěn)定性、藥物釋放特性等密切相關(guān)；相應(yīng)的體內(nèi)行為可采用合適的動(dòng)物模型，對(duì)其體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

偽三元相圖：通過偽三元相圖可確定微乳存在區(qū)域的大小[13]，反映SMEDDS制劑稀釋的潛能。隨著水的加入，用肉眼判斷乳劑的形成，并用甲基藍(lán)染色法判斷所形成微乳的類型，同時(shí)可用透視電鏡直接觀察或用激光粒度測(cè)定儀測(cè)定粒徑的大小和粒徑分布。

乳劑粒徑：經(jīng)水稀釋后所得乳劑的粒徑較小(小于5μm)，其平均粒徑用Coulter－Nanosizer進(jìn)行測(cè)定[14]。它可迅速準(zhǔn)確地測(cè)定粒子大小，但對(duì)粒徑超出范圍的粒子不能測(cè)定。

自微乳化速度：自微乳化速度的測(cè)定可采用中國(guó)藥典溶出度測(cè)定第三法(小杯法)。分別加入蒸餾水100mL，37℃恒溫，轉(zhuǎn)速為50 r/min，精密加入自微乳樣品1mL，待樣品接觸介質(zhì)液面時(shí)計(jì)時(shí)，在不同時(shí)間點(diǎn)取樣3mL，冷卻后在600 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度值。

藥物釋放速度：可由SMEDDS制劑在水性介質(zhì)(pH為1.2或7.4)中的體外溶出試驗(yàn)測(cè)定，所選擇的處方應(yīng)具有最高的溶出速率。通常體外釋藥的動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)可采用透析袋擴(kuò)散法、總體液平衡反向透析法、離心超濾法、低壓超濾法等方法。

5 在中藥制劑中的應(yīng)用

SMEDDS技術(shù)在脂溶性和生物利用度較低的藥物應(yīng)用中表現(xiàn)出了極大的優(yōu)勢(shì)，在一些西藥的自微乳制劑中也充分體現(xiàn)了優(yōu)勢(shì)[15－16]。針對(duì)具有較好藥理學(xué)作用但有效成分/組分本身的溶解性和口服生物利用度較低的中藥，中醫(yī)藥研究者進(jìn)行了大量的研究[17]。中藥單體物質(zhì)和中藥有效組分SMEDDS的研究報(bào)道目前越來越多，現(xiàn)歸納如下。

水飛薊賓和水飛薊素：水飛薊素是水飛薊的有效成分，主要包括水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等。其中水飛薊賓是最主要的活性成分，具有確切的肝損傷修復(fù)效果，但其幾乎不溶于水，脂溶性也較差，口服生物利用度很低。為了提高水飛薊素的溶解度和溶出度，有學(xué)者研制了SMEDDS，以正交設(shè)計(jì)、溶解度、乳化速率和乳化程度為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選出的最佳處方組合為吐溫85、橄欖油和甘油[18]。肖衍宇等[19]則通過測(cè)定水飛薊素溶解度和繪制偽三相圖，以成乳后的粒徑、自乳化時(shí)間和色澤為指標(biāo)，制備了含有5%水飛薊素、油相為中碳鏈脂肪酸甘油(MCT)、乳化劑為Cremophor RH40、助乳化劑為1，2－丙二醇的水飛薊素SMEDDS。結(jié)果表明，該系統(tǒng)可在3min內(nèi)完全自乳化，平均粒徑為68.6 nm，在0.1mol/mL鹽酸溶液中10～15min完全溶出。由此推測(cè)，該制劑在體內(nèi)可快速溶出，但結(jié)果還需要進(jìn)一步研究。

川陳皮素：川陳皮素具有抗炎、抗腫瘤活性，但其脂溶性和水溶性均很差，口服絕對(duì)生物利用度低。姚靜等[20]以 CremophorEL35為乳化劑、聚乙二醇400(PEG－400)為助乳化劑、中鏈脂肪酸甘油三酯為油相制備川陳皮素SMEDDS，采用大鼠在體腸灌流方法考察乳化后川陳皮素微乳在大鼠小腸各腸段的吸收情況，并對(duì)其最佳吸收部位等進(jìn)行初步探討。結(jié)果顯示，制得的川陳皮素自微乳乳化后的平均粒徑為(17.9±1.5)nm，Zeta電位為－4.9 mV，穩(wěn)定性好。大鼠在體腸吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，川陳皮素微乳在空腸的吸收速率最快，吸收速率常數(shù)Ka為(0.529 8±0.050 7)/h，川陳皮素微乳組在該腸段的吸收顯著高于膠束組(P＜0.05)。

槲皮素：槲皮素具有抗病毒、抗氧化、抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞等藥理作用，然而其水溶性不好，導(dǎo)致生物利用度低。胡英等[21]通過槲皮素的處方前研究，最終確定了槲皮素SMEDDS的基本處方為油酸乙酯－Cremophor EL－正丁醇(10∶54∶36)；槲皮素自乳化制劑稀釋50倍后在透射電鏡下呈圓球型，分布均勻，粒徑為(16.3±4.6)nm，Zeta電位為(2.1±0.8)mV；藥物的溶解度比水中溶解度增大2 229倍，且該制劑較采用包合技術(shù)制成的槲皮素－羥丙基－β包合物效果好(包合物溶解度提高869倍)；加速試驗(yàn)表明，槲皮素自乳化制劑的各質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定。槲皮素制成SMEDDS后，不僅可以提高槲皮素的溶解度，而且制劑在體內(nèi)自發(fā)形成O/W型微乳液后，能增加細(xì)胞膜的流動(dòng)性、促進(jìn)藥物淋巴吸收，認(rèn)為該制劑有望提高槲皮素的口服生物利用度。李劍惠等[22]采用高效液相色譜法，以甲醇－磷酸鹽緩沖液(60∶40)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)373 nm，測(cè)定槲皮素自微乳制劑的含量，為該制劑的質(zhì)量控制提供了依據(jù)。

青蒿素：又名黃蒿素，是我國(guó)藥學(xué)工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物，是繼氯喹、乙胺嘧啶、伯喹和磺胺后又一個(gè)很好的抗瘧特效藥。但青蒿素是脂溶性藥物，生物利用度低。為了提高藥物的溶解度和溶出度，學(xué)者們采用了各種增溶方法，包括使用表面活性劑、水溶性載體、聚合物和固體分散物等。殷玉娟等[23]用吐溫85、油酸乙酯、乙醇等制備了青蒿素SMEDDS，通過繪制相圖并結(jié)合溶出度試驗(yàn)，以形成乳劑的乳化程度和乳化時(shí)間為指標(biāo)，應(yīng)用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選最佳處方，用高效液相色譜法測(cè)定青蒿素的血藥濃度，以青蒿素原料藥作對(duì)照比較家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明青蒿素自乳化系統(tǒng)口服后能很大程度地提高藥物生物利用度。

葛根素和葛根黃酮：葛根素是中藥葛根治療心腦血管類疾病的有效成分，但其在水中溶解度較低，口服生物利用度也較低。于愛華等[24]用吐溫80、甘油、油酸乙酯、微粉硅膠、甘露等制備了葛根素固體SMEDDS。所制得的葛根素自微乳化制劑分散后的平均粒徑為30 nm，按照中國(guó)藥典(2000年版附錄)溶出度第二法測(cè)定，體外溶出試驗(yàn)顯示5 min累積溶出率為85.7%，60 min達(dá)96.97%，說明葛根素固體SMEDDS短時(shí)間內(nèi)溶出迅速、完全，有利于藥物體內(nèi)吸收。崔升淼等[25]通過測(cè)定自微乳化所需的時(shí)間來評(píng)價(jià)自微乳乳化速度，測(cè)定自微乳乳化后藥液的粒徑來評(píng)價(jià)乳化效率，并研制了葛根黃酮自微乳化給藥系統(tǒng)，采用高效液相色譜法測(cè)定大鼠血清藥物濃度，考察葛根黃酮自微乳化制劑體外溶出行為及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)并與市售片劑比較。結(jié)果表明，所制備的體系在2min內(nèi)已基本乳化完全，乳化后的粒徑在50 nm以下，在水中10min時(shí)溶出度可達(dá)90%以上，而市售片劑(愈風(fēng)寧心片) 120min時(shí)溶出度不足50%。大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，與市售片劑相比，自微乳化制劑達(dá)峰時(shí)間提前，藥時(shí)曲線下面積(AUC)提高了82%，提示自微乳化制劑顯著提高了葛根黃酮的體外溶出和體內(nèi)吸收。全東琴等[26]測(cè)定了葛根素在不同油相和表面活性劑中的溶解度，以油酸為油相、吐溫80為表面活性劑、1，2－丙二醇為助表面活性劑配制一系列混合物，通過繪制三元相圖得到自乳化區(qū)，考察不同自乳化處方的自乳化性質(zhì)，結(jié)果獲得的較優(yōu)處方為油酸(17.5%)、吐溫80(34.5%)、1，2－丙二醇(34.5%)。SMEDDS提供了水不溶性藥物口服給藥的新途徑。

6 結(jié)語

中醫(yī)藥是中華民族五千年文化傳承的智慧結(jié)晶，我國(guó)不僅蘊(yùn)藏著豐富的中藥資源，而且還具有廣泛的臨床經(jīng)驗(yàn)和系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論體系。中藥正從丸、散、膏、丹等傳統(tǒng)劑型向現(xiàn)代劑型轉(zhuǎn)變，中藥SMEDDS也越來越多地被人們關(guān)注、研究。

SMEDDS技術(shù)在中藥制劑中的研究與應(yīng)用雖已取得了一定的進(jìn)展，但很多研究還未充分考慮中藥自身的復(fù)雜性以及這種復(fù)雜性可能對(duì)SMEDDS產(chǎn)生的特殊影響[27]。自微乳藥物傳遞系統(tǒng)在國(guó)內(nèi)的研究還剛剛起步，而國(guó)外在這方面已經(jīng)開展了不少工作[28－29]。目前中藥單體和化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的同類化合物SMEDDS的研究比較成功，而中藥復(fù)雜組分SMEDDS的研究則相對(duì)緩慢[30]。這主要是由于中藥有效組分較復(fù)雜，其中所含藥物的理化性質(zhì)差別較大，會(huì)對(duì)SMEDDS的處方產(chǎn)生較大影響，給處方篩選和制劑的質(zhì)量控制以及穩(wěn)定性等研究帶來很大困難。但按照中醫(yī)藥理論，制備中藥復(fù)雜組分SMEDDS更符合中醫(yī)用藥的習(xí)慣，也更有利于提高中醫(yī)臨床用藥效果。李紅磊等[31]對(duì)單味藥中化學(xué)性質(zhì)不同的多組分微乳進(jìn)行了研究。這些探索必將給中藥復(fù)雜組分SMEDDS的研究以有益啟示。因此對(duì)于中藥SMEDDS的研究，雖然存在著巨大挑戰(zhàn)，但同時(shí)也具有很好的前景。研究中藥有效組分，特別是研究脂溶性和生物利用度低的中藥有效組分SMEDDS技術(shù)具有重要意義。

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