美國(guó)cGMP近10年發(fā)展動(dòng)態(tài)回顧及對(duì)我國(guó)的啟示

王 帥，陳永法，胡廷熹，顧 政

（中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198）

1962年，美國(guó)國(guó)會(huì)頒布了世界上第一部cGMP（CurrentGood Manufacturing Practices）。如今，由于美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）執(zhí)行的cGMP在國(guó)際上的權(quán)威性，使得某產(chǎn)品一旦通過(guò)cGMP認(rèn)證，其在國(guó)際市場(chǎng)上就會(huì)身價(jià)倍增。在藥品市場(chǎng)日趨國(guó)際化的今天，企業(yè)獲得cGMP認(rèn)證已是大勢(shì)所趨[1]。

1 美國(guó)cGMP 10年回顧

1.1 Q 7A原料藥GMP指南[2－3]（2001－08）

2001年8月，F(xiàn)DA發(fā)布《Q7A原料藥GMP指南》。該指南適用于人用藥品（醫(yī)療用品）所含原料藥的生產(chǎn)，用于無(wú)菌原料藥滅菌前的步驟（不包括其消毒和滅菌工藝）。其適用范圍不包括疫苗、細(xì)胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物以及基因治療用原料藥，但包括以血或血漿為原材料生產(chǎn)的原料藥。此外，該指南也不適用于藥用氣體、散裝成藥和放射性醫(yī)藥用品的生產(chǎn)。

1.2 系統(tǒng)審查方式[2]（20022003）

以系統(tǒng)為基礎(chǔ)的審查方式是在審查過(guò)程中注重生產(chǎn)廠的各個(gè)系統(tǒng)領(lǐng)域，以少數(shù)領(lǐng)域?yàn)榛A(chǔ)對(duì)該廠的全面cGMP作出評(píng)價(jià)。對(duì)于cGMP，F(xiàn)DA將其分為質(zhì)量、設(shè)備、物料、生產(chǎn)、包裝以及實(shí)驗(yàn)室控制6個(gè)系統(tǒng)，其中質(zhì)量系統(tǒng)在審查中非常重要。此外，在審查中FDA認(rèn)為，任何一個(gè)系統(tǒng)失控，即表明該廠家失控。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)性審查監(jiān)督模式[4]（20022004－09）

有限的審查資源使得FDA無(wú)法實(shí)現(xiàn)每?jī)赡曛辽贆z查一次的法定要求，于是FDA考慮如何把系統(tǒng)審查方式與風(fēng)險(xiǎn)性管理結(jié)合起來(lái)。FDA于2005年開(kāi)始對(duì)常規(guī)檢查實(shí)行以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的目標(biāo)優(yōu)選型審查方式試點(diǎn)，即風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型。該模型可篩選出高風(fēng)險(xiǎn)因素，判斷在何處讓FDA有限的審查資源可以對(duì)公共健康保障達(dá)到最好效果。

1.4 工藝分析技術(shù)（PAT）[5]（20022004－09）

PAT是一個(gè)用于創(chuàng)新性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架。該指南描述了一個(gè)鼓勵(lì)主動(dòng)開(kāi)發(fā)和運(yùn)用創(chuàng)新性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證技術(shù)的管理框架，主要由支持創(chuàng)新的科學(xué)原理和工具與適應(yīng)創(chuàng)新的新管理策略?xún)刹糠纸M成。該框架強(qiáng)調(diào)了理解工藝的重要性，因?yàn)镕DA認(rèn)為重視對(duì)工藝的理解可以促進(jìn)基于風(fēng)險(xiǎn)考慮的管理決策和創(chuàng)新，并有助于一些風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、管理和控制方法的應(yīng)用。

1.5 cGMP質(zhì)量體系指南[6]（2006－09）

2006年9月，F(xiàn)DA正式公布cGMP質(zhì)量體系指南，旨在幫助制藥企業(yè)施行現(xiàn)代質(zhì)量體系和風(fēng)險(xiǎn)管理。該指南適用于制劑成品，從管理職責(zé)、資源、制造操作和評(píng)估行為4個(gè)方面闡明了一套堅(jiān)實(shí)的“全面質(zhì)量系統(tǒng)模型”，即“人－物－行為－評(píng)估”。

2003年3月13日，F(xiàn)DA提出了建立飲食補(bǔ)充劑cGMP的動(dòng)議，擬要求美國(guó)境內(nèi)以及向美國(guó)出口的所有飲食補(bǔ)充劑生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)符合cGMP。FDA認(rèn)為其實(shí)施可減少飲食補(bǔ)充劑關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)性，保持其真實(shí)性、純度、質(zhì)量、效力和成分[2]。相對(duì)FDA頒布的其他類(lèi)別cGMP（如Q7A），飲食補(bǔ)充劑cGMP的語(yǔ)言更加通俗，條例更加簡(jiǎn)單，主要規(guī)定了對(duì)人員、廠房、設(shè)備和器具、生產(chǎn)和工藝控制系統(tǒng)、儲(chǔ)存和分銷(xiāo)、退回的飲食補(bǔ)充劑、產(chǎn)品投訴、記錄制作和記錄保存的要求[7]。

針對(duì)藥械組合產(chǎn)品（combination products，CP）cGMP的缺乏常常會(huì)導(dǎo)致冗余檢查和重復(fù)檢查的現(xiàn)實(shí)狀況，F(xiàn)DA決定通過(guò)為藥械組合產(chǎn)品的cGMP申請(qǐng)?zhí)峁┣逦谋O(jiān)管路徑，以確保藥械組合產(chǎn)品安全和有效[8]。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，F(xiàn)DA定義為由醫(yī)療器械、藥品以及/或生物制品之間進(jìn)行任意組合而成的產(chǎn)品[9]。藥械組合產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合何種cGMP，F(xiàn)DA在該項(xiàng)提案中提出了一個(gè)清晰簡(jiǎn)明的規(guī)制框架。在此框架中，對(duì)于其中不同構(gòu)成部分是“分別包裝”的藥械組合產(chǎn)品，其不同構(gòu)成部分只是必須分別遵守相應(yīng)的cGMP。此外，對(duì)生產(chǎn)“聯(lián)合包裝”或“單一實(shí)體”的藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)商而言，有兩種選擇方式可證明其遵守了法規(guī)要求：第一是藥械組合產(chǎn)品的各個(gè)部分都遵守相應(yīng)的cGMP；第二是若廠商在遵守醫(yī)療器械相應(yīng)法規(guī)QSR的情況下，只需遵守藥品cGMP的特定條款[10]。

1.8 21 CFR 210/211條款修訂[11]（2008）

無(wú)菌操作：其變化主要反映在211.113（b）。該條款要求，為避免無(wú)菌產(chǎn)品受到微生物污染，不僅要進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，還應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌工藝驗(yàn)證，即增加了無(wú)菌工藝驗(yàn)證要求。此外，其他無(wú)菌操作有關(guān)的變化反映在§211.67（a），§211.84（d）（6），§211.94（c）和§211.110（1）的條款修訂中。

石棉過(guò)濾器的使用：FDA修訂了§§210.3（b）（6）和§211.72，禁止石棉過(guò)濾器在注射劑工藝中的使用。此外，§211.72的修訂還反映了無(wú)纖維釋放過(guò)濾器的適當(dāng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

第二人確認(rèn)：即四眼原則，其修改是指可用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)代替第二雙眼睛進(jìn)行核查。如FDA在§211.68增加了（c）部分，允許使用電腦系統(tǒng)代替第二個(gè)人。依照§211.68（c）項(xiàng)，F(xiàn)DA對(duì)§§211.101（c）和（d），§211.103，§211.182，§211.188（b）（11）進(jìn)行了相應(yīng)修訂。

其他微小變動(dòng)：除了上述所修訂的條例，F(xiàn)DA對(duì)§211.82（b），§§211.84（c）（1）和（d）（3）以及§§11.160（b）（1）進(jìn)行了輕微修訂，但并未改變內(nèi)容，旨在提供更清晰的含義。

2 美國(guó)現(xiàn)行cGMP的主要特點(diǎn)

2.1 注重風(fēng)險(xiǎn)管理

FDA人力、物力的有限，使其無(wú)法對(duì)藥品和藥品生產(chǎn)過(guò)程的所有方面進(jìn)行同等透徹的檢查，因此必須根據(jù)產(chǎn)品和工藝對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成潛在危害的程度合理分配檢查資源[5]。FDA監(jiān)督工業(yè)生產(chǎn)依據(jù)產(chǎn)品與工藝的特點(diǎn)，通過(guò)控制關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)，使該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性降至最低[12]。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求是，企業(yè)必須根據(jù)科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者目標(biāo)相關(guān)聯(lián)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)[13]。

2.2 統(tǒng)一質(zhì)量體系

cGMP注重質(zhì)量系統(tǒng)的統(tǒng)一性，其中一條基本原則就是總體設(shè)計(jì)決定產(chǎn)品質(zhì)量，而不僅是實(shí)驗(yàn)測(cè)定決定質(zhì)量。合理設(shè)計(jì)產(chǎn)品要依據(jù)對(duì)物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)的性質(zhì)，以及重要生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)與質(zhì)量控制的充分了解；同時(shí)要建立質(zhì)量體系，如管理責(zé)任制（依據(jù)cGMP要求建立負(fù)責(zé)人制、質(zhì)量責(zé)任制、具備完整的生產(chǎn)結(jié)構(gòu)、廠房系統(tǒng)、管理規(guī)定及審批體系）、原料等資源的科學(xué)使用、生產(chǎn)操作及員工積極性的評(píng)估方法[12]。

2.3 鼓勵(lì)科學(xué)創(chuàng)新

FDA大力鼓勵(lì)以科學(xué)為基礎(chǔ)的技術(shù)創(chuàng)新，其推廣生產(chǎn)工藝分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用就可以反映出FDA藥政管理的科學(xué)性與創(chuàng)新性并重。一方面，科學(xué)性體現(xiàn)在FDA鼓勵(lì)企業(yè)通過(guò)生產(chǎn)工藝中的周期性檢測(cè)、控制關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、原材料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量合格；另一方面，創(chuàng)新性體現(xiàn)在FDA使企業(yè)充分了解生產(chǎn)工藝與風(fēng)險(xiǎn)性，使生產(chǎn)具有靈活性，從而避免不合格產(chǎn)品與返工、提高自動(dòng)化、減少人為誤差、提高質(zhì)量、提高工作效率和利潤(rùn)[12]。

2.4 力求與國(guó)際一致

FDA于2001年8月完成ICH第五步程序，公布“Q7A原料藥GMP指南”，以及2008年修訂cGMP（21FCR Part210 and 211）都反映出cGMP的國(guó)際一致性。FDA力求使cGMP全面與國(guó)際先進(jìn)的法規(guī)要求接軌，不僅表現(xiàn)在對(duì)技術(shù)要求的不斷更新上，而且表現(xiàn)在用詞的準(zhǔn)確性和一致性上。FDA不間斷地積極加強(qiáng)國(guó)際合作，很大程度上也保證了cGMP的國(guó)際先進(jìn)性。

3 美國(guó)cGMP發(fā)展動(dòng)態(tài)對(duì)我國(guó)實(shí)施GMP的啟示

3.1 提高風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)

風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)過(guò)程。尤其對(duì)具有保障人民用藥安全責(zé)任的醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)從藥品研發(fā)開(kāi)始貫穿于藥品生產(chǎn)、銷(xiāo)售周期。風(fēng)險(xiǎn)管理的精髓就在于通過(guò)前瞻性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取有效的預(yù)防措施，最大程度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，從而更好地保護(hù)患者。在未來(lái)，加強(qiáng)和提高我國(guó)藥品行業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)勢(shì)在必行。這一點(diǎn)在我國(guó)新修訂的2010年版GMP中有了很好體現(xiàn)，引入了風(fēng)險(xiǎn)管理。因此，我國(guó)藥品企業(yè)要逐步提高自身的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)和能力，具體可從以下方面著手：修訂內(nèi)部質(zhì)量文件，特別是變更控制、偏差控制等主體文件；培養(yǎng)專(zhuān)業(yè)人員的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)；在審視變更、偏差、驗(yàn)證、工程設(shè)計(jì)具體問(wèn)題時(shí)，要從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度來(lái)消除和降低風(fēng)險(xiǎn)；要做好質(zhì)量、設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)管理的融合，在改擴(kuò)建廠房、生產(chǎn)線時(shí)，要避免設(shè)計(jì)缺陷對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響[13]。

3.2 立足全面的質(zhì)量體系

質(zhì)量體系的核心目標(biāo)是始終如一地生產(chǎn)安全、有效的產(chǎn)品，僅憑良好愿望不能確保良好的產(chǎn)品。一個(gè)全面的質(zhì)量體系通過(guò)將有效機(jī)制整合到日常生產(chǎn)操作決定中，可促進(jìn)流程一致性。我國(guó)GMP的實(shí)施，應(yīng)立足于統(tǒng)一、完整的現(xiàn)代質(zhì)量體系，使企業(yè)充分認(rèn)識(shí)到，當(dāng)與制造過(guò)程、產(chǎn)品特點(diǎn)相結(jié)合，并且使用有效的風(fēng)險(xiǎn)管理策略時(shí)，現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)能夠處理各種設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)工藝的變更，擁有完善質(zhì)量系統(tǒng)和恰當(dāng)生產(chǎn)工藝的制藥企業(yè)就能夠進(jìn)行多種類(lèi)型的技術(shù)改進(jìn)；而且，一個(gè)有效的能夠降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量系統(tǒng)，可以減少監(jiān)管機(jī)構(gòu)每次檢查的時(shí)間和檢查頻率[6]。具體而言，我國(guó)藥品企業(yè)可遵循以下7項(xiàng)原則建立一套自身的全面質(zhì)量系統(tǒng)模式：第一，基于科學(xué)方法；第二，基于對(duì)產(chǎn)品使用目的理解的決策；第三，對(duì)潛在工藝薄弱環(huán)節(jié)進(jìn)行正確的識(shí)別和控制；第四，對(duì)偏差和調(diào)查系統(tǒng)及時(shí)反饋和有效整改；第五，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并合理降低風(fēng)險(xiǎn)；第六，構(gòu)建對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量全面分析的系統(tǒng)；第七，建立管理哲學(xué)和財(cái)務(wù)支持[6]。

3.3 科學(xué)性與創(chuàng)新性并重

鑒于藥品與人民健康息息相關(guān)，各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都對(duì)藥品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)制定了頗為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，其中最嚴(yán)格、最全面的法規(guī)當(dāng)屬各國(guó)的藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)格、規(guī)范的GMP標(biāo)準(zhǔn)很大程度上保障了藥品的安全性，為公眾的用藥安全起到了保駕護(hù)航的作用。但是，也就是因?yàn)槿绱藝?yán)格規(guī)范的要求，長(zhǎng)期以來(lái)制藥行業(yè)都不愿意或不輕易進(jìn)行生產(chǎn)工藝的變更，哪怕是有益的、先進(jìn)的技術(shù)更新，這樣就大大阻礙了制藥技術(shù)的創(chuàng)新。鑒于此，F(xiàn)DA推薦制藥工業(yè)廣泛應(yīng)用PAT，以鼓勵(lì)基于科學(xué)的技術(shù)革新。在這一點(diǎn)上，我國(guó)GMP的實(shí)施也應(yīng)當(dāng)在保證藥品安全有效的基礎(chǔ)上，采取有效措施，大力鼓勵(lì)制藥企業(yè)進(jìn)行有效的技術(shù)創(chuàng)新，以實(shí)現(xiàn)我國(guó)制藥工業(yè)的蓬勃發(fā)展。

3.4 加強(qiáng)GMP內(nèi)涵建設(shè)

未來(lái)的GMP需更加注重GMP內(nèi)涵的體現(xiàn)和建設(shè)，而不是僅僅停留在GMP的條款之上。隨著管理科學(xué)的發(fā)展、科技的進(jìn)步、質(zhì)量觀念的提升，GMP的理論和技術(shù)也在不斷完善和創(chuàng)新。GMP動(dòng)態(tài)化發(fā)展的科學(xué)技術(shù)不僅體現(xiàn)在充滿(mǎn)活力的文件化的質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)與自我完善中，也體現(xiàn)在對(duì)GMP各要素的過(guò)程方法的科學(xué)運(yùn)用上?？v觀美國(guó)cGMP的發(fā)展史，自其誕生之日起就處于不斷發(fā)展和完善的過(guò)程中。我國(guó)GMP與美國(guó)cGMP的主要差距體現(xiàn)在軟件控制方面，我們只有深刻理解內(nèi)涵，嚴(yán)格把握?qǐng)?zhí)行原則，不斷提高自身生產(chǎn)管理水平，才能應(yīng)對(duì)國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)[14]。此外，F(xiàn)DA針對(duì)飲食補(bǔ)充劑和藥械組合產(chǎn)品專(zhuān)門(mén)制定了cGMP，可以看出cGMP是以質(zhì)量第一為首要原則。這也啟示我國(guó)應(yīng)當(dāng)全面制定各類(lèi)產(chǎn)品的GMP，力求保證我國(guó)人民的用藥飲食安全。同時(shí)鑒于目前美國(guó)有70％ ～80％的飲食補(bǔ)充劑是從我國(guó)進(jìn)口[15]，那么在美國(guó)實(shí)施飲食補(bǔ)充劑cGMP后會(huì)對(duì)保健食品原料的檢測(cè)、來(lái)源等進(jìn)行更為嚴(yán)格管理的情況下，我國(guó)應(yīng)積極提高國(guó)內(nèi)保健食品原料企業(yè)出口標(biāo)準(zhǔn)，以全面提升我國(guó)保健食品的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

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[13]李 瑤.新版GMP將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提上日程[EB/OL].（2010－01－19）[2011－03－16].http：//info.pharmacy.hc360.com/2010/ 01/191405117367－2.shtml.

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