抗血小板藥物治療的藥學監(jiān)護

張石革

（北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京100035）

血小板(Platelet，PLT)是骨髓中成熟細胞巨核細胞胞漿脫落的結(jié)構(gòu)，每日產(chǎn)生的數(shù)量相當于每升血液中增加35×109個，其壽命為7 ～14 d。血小板計數(shù)明顯減少，可致出血；但血小板計數(shù)過度增多、激活和聚集性增加，形態(tài)和功能方面改變，可致血栓性和動脈粥樣硬化等疾病。在動脈壁不平滑（損傷、管腔狹窄、閉塞、痙攣）、動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂基礎(chǔ)上的血小板黏附或聚集，是血栓形成而致心肌梗死、心房纖顫、肺栓塞、缺血性腦卒中等缺血事件的始動因素。為此，對抗血栓治療的首要原則是對抗血小板凝集，減少血小板活化、聚集后所形成的血栓骨架。

1 抗血小板藥的作用類別與機制

抗血小板藥(Antiplatelet agent)通過抑制血小板的各種功能、活化和聚集而發(fā)揮作用，用于防治血栓性疾病。作用類別主要包括：

1.1 環(huán)氧酶抑制劑（Cyclooxygenase inhibitor）

阿司匹林可抑制血小板環(huán)氧酶，阻止血小板合成的前列腺素（PGI）及血栓素的釋放，從而具有強烈的抗血小板聚集作用。用于血小板增多、血液呈高凝狀態(tài)或血栓疾病的一、二級預(yù)防[1]。

1.2 二磷酸腺苷受體拮抗劑（Adenosine diphosphate receptor antagonists）

二磷酸腺苷（ADP）存在于血小板細胞內(nèi)的高密度顆粒內(nèi)，當血小板發(fā)生凝聚反應(yīng)時被釋放，通過血小板膜上的ADP 受體對血小板的形狀以及生物學行為產(chǎn)生影響，進一步加速血小板的凝聚過程。血小板膜上ADP 受體有3 種，即P2Y1、P2Y12 和P2X1。P2Y1 存在于血小板和血管內(nèi)皮細胞，而P2Y12 僅存在于血小板膜上，因此，P2Y12拮抗劑可抑制血小板聚集而不影響ADP 介導的血管反應(yīng)。目前，臨床使用的P2Y12 拮抗劑有噻氯匹定、氯吡格雷、阿那格雷、普拉格雷、替拉格雷和西洛他唑。

噻氯匹定和氯吡格雷對ADP 尤其是內(nèi)源性ADP 釋放誘導的血小板Ⅰ相和Ⅱ相聚集均有特異的強力抑制作用，且為不可逆反應(yīng)，對其他血小板誘導劑所引起的血小板聚集也有抑制作用。噻氯匹定抑制ADP 誘導的血小板GPⅡb/Ⅲa受體纖維蛋白原結(jié)合部位的暴露，從而降低血小板的聚集性。同時，能降低血小板黏附性，延長出血時間，對血液凝固和纖溶活性無影響。噻氯匹定抑制血小板的作用在服藥后24 ～48 h 才能顯現(xiàn)，因此需要迅速抗血小板作用時，噻氯匹定是無效的。但氯吡格雷服后起效快，服后3 h 血藥濃度即可達血漿峰值。

普拉格雷為第3 代抗血小板藥兼血液稀釋劑，為一種前藥，在體內(nèi)經(jīng)過代謝后形成活性分子與血小板P2Y12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性，起效快，活性代謝物達峰時間僅30 min[2]，單劑量60 mg 頓服1 h 后對血小板聚集抑制率（IPA）達80%。用于預(yù)防動脈粥樣硬化的血栓事件，包括急性冠脈綜合征（ACS）、不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable angina）、非ST 段抬高的心肌梗死（NSTEMI）、ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）和經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）。

其他特異性P2Y12 的二磷酸腺苷受體拮抗劑包括替格雷洛（Ticagrelor）和坎格雷洛（Cangrelor），正處于Ⅱ期臨床研究，替格雷洛作用獨特且可逆，1 日需服2 次，且可引起呼吸困難等不良反應(yīng)。

1.3 整合素受體阻斷劑（Platelet integrin receptor blocker）或 血 小 板 膜 糖 蛋 白 受 體 （GP Ⅱb/Ⅲa） 拮 抗 劑（Blood platelet glocoprotein GPIIb/IIIa receptor inhibitor）

血小板膜上的整合素受體具有多態(tài)性，分為αⅡbβ3、α2β1、α5β1、α6β1、αvβ3等亞型，依賴于血小板整合素構(gòu)象變化細胞信號雙向跨膜傳遞，對血小板的活化、黏附、聚集、釋放過程發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。其中，αⅡbβ3即GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑為最重要的整合素受體，與血小板聚集、血栓形成的機制密切相關(guān)。Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集的最后共同途徑。GPⅡb/Ⅲa 受體桔抗劑抑制纖維蛋白原與血小板膜表面受體GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合而發(fā)揮作用。受體GPⅡb/Ⅲa被阻斷，阻礙血小板相互結(jié)合并聚集成團，即阻斷血小板聚集的最后共同通路[3]，抑制多種途徑誘導血小板的聚集。與任何血小板聚集抑制劑、溶栓劑及導致低凝血酶原血癥或血小板減少的藥物合用均可加重出血的危險。目前臨床上應(yīng)用的GPⅡb/Ⅲa拮抗劑可分為3 類：單克隆抗體如阿昔單抗（Abciximab）；非肽類抑制劑有替羅非班（Tirofiban）、拉米非班（Lamifiban）；合成肽類抑制劑如依替巴肽（Eptifibatide）等[4]。阿昔單抗系基因工程技術(shù)制備重組鼠-人嵌和抗體，可阻斷GPIIb/IIIa 受體和抑制血小板聚集。

1.4 磷酸二脂酶抑制劑（Phosphodiesterase inhibitor）

雙嘧達莫（潘生丁，Dipyridamole）可通過激活血小板環(huán)磷腺苷（cAMP）如腺苷、前列腺素，或抑制磷酸二酯酶對cAMP 的降解作用，使血小板內(nèi)cAMP 濃度升高而產(chǎn)生抗血小板作用。雙嘧達莫僅作為輔助抗血小板藥，價格便宜，常與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用。

1.5 血小板腺苷環(huán)化酶刺激劑（Adenosine cyclase stimulant）

主要激活腺苷環(huán)化酶的水平，抑制血小板的聚集，藥物有肌苷、前列環(huán)素、依洛前列素和西卡前列素。

1.6 血栓烷合成酶抑制劑（Thromboxane inhibitor）

奧扎格雷鈉（Ozagrel sodium）可選擇性抑制血栓烷合成酶，抑制血栓烷A2（TXA2）的產(chǎn)生和促進前列腺素（PGI2）的產(chǎn)生，改善兩者之間的平衡，抑制血小板的聚集和減輕血管痙攣，改善大腦局部缺血時的微循環(huán)和能量代謝障礙。

目前，臨床常用的抗血小板藥具有局限性，主要表現(xiàn)為：①抗血小板作用需進一步增強；抑制血小板聚集達50%以上持續(xù)時間延長，抗血小板藥及活性代謝物在血漿達峰時間宜快，增加IPA。②抗血小板藥的有效活性代謝物達到血漿有效藥物的穩(wěn)態(tài)濃度尚需數(shù)日，不適于急性血栓治療。③抗血小板藥具有嚴重的不良反應(yīng)，與出血成為一對天生的矛盾，因此，藥品不良反應(yīng)宜更小，尤其是降低出血和消化道黏膜損傷的風險；同時藥物間的相互作用宜少。

2 抗血小板藥臨床應(yīng)用的簡評

抗血小板藥在ACS、急性心肌梗死（AMI）、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、PCI 及外周動脈病的一、二級預(yù)防中，具有不可替代的、舉足輕重的作用。國際上有關(guān)抗血小板藥的循證醫(yī)學的隨機、雙盲、多中心隨機臨床試驗（RCT）非常之多，包括CERU、PCI-CURE、CLASSICS、CHARISMA、CREDIO、ARMYDA、ESPS-2、MATCH、TASS、ESPRIT、CAPRIE 等在心腦血管系統(tǒng)病的一些大型RCT，證實抗血小板藥在預(yù)防心血管事件、外周動脈病變有確切效果。

雖然阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面均有效，但兩者均有潛在嚴重不良反應(yīng)。氯吡格雷在藥效和安全性上均優(yōu)于上述兩藥，對不能耐受阿司匹林、糖尿病、高膽固醇血癥和以前進行過心臟手術(shù)者，應(yīng)用氯吡格雷安全有效，對有不穩(wěn)定型心絞痛或非Q 波心肌梗死者，無論是否進行過PCI，氯吡格雷都可有效減少危險[5]。

一項名為COMMIT/CCS-2 試驗在中國的1 250 家醫(yī)院進行，時間跨度約6 年。入選的中國心臟病患者45 652例，于起病24 h 內(nèi)隨機接受氯吡格雷（75 mg/d）或安慰劑，平均治療16 d。主要終點為4 周內(nèi)住院死亡、再發(fā)心肌梗死等指標。與安慰劑組相比，氯吡格雷治療組主要終點事件減少9%（2P＝0.002），住院死亡率減少7%（2P＝0.03），未見有嚴重出血、腦出血或需輸血的大出血病例的增加。同樣一項時間跨度為6 年的RCT 在北美進行，2 116 例心血管外（外周動脈病變、腦血管病變者）病變者（ECVD）長期應(yīng)用氯吡格雷，觀察終點為1 年的死亡率、心肌梗死、心血管事件等。結(jié)果長期應(yīng)用氯吡格雷進行干預(yù)的ECVD 者終點事件發(fā)生的相關(guān)危險減少47.9%（95%CI＝-4.2%～73.9%），而非用藥者減少18.2%（95%CI＝-10.5%～39.5%）[6]。

美國學者報道TRITON-TIMI38 的試驗結(jié)果，試驗比較普拉格雷和氯吡格雷用于13 608 例ACS 實施PCI 患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，普拉格雷（n＝6 913）組有效性終點事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等）發(fā)生率均低于氯吡格雷（n＝6 795）組（9.9% vs. 12.2%，95%CI ＝0.73 ～0.90，P＜0.01）[7]，支架栓塞率分別為2.5%和3.7%，緊急靶血管再通率分別為1.1%和2.4%。這種差異在術(shù)后3 d 即出現(xiàn)并持續(xù)至整個隨訪期，證實強化抑制ADP 誘導的血小板激活和聚集確實可進一步減少臨床缺血事件的假設(shè)。

3 抗血小板藥治療的藥學監(jiān)護

3.1 監(jiān)護抗血小板藥所致出血和消化性潰瘍

阿司匹林是ACS 等患者長期抗血小板治療的基石，包括一、二級預(yù)防。但研究表明，阿司匹林可使消化道黏膜損傷的危險增加2 ～4 倍。其風險緣于阿司匹林的不良反應(yīng)，抑制環(huán)氧酶，抑制內(nèi)源PGI 合成，使PGI 失去對胃腸黏膜保護作用，致黏膜-碳酸氫鹽屏障功能減退，更易受到傳統(tǒng)危險因素（胃酸、蛋白酶、膽鹽）的侵害或穿透胃黏膜上皮細胞膜，破壞黏膜屏障而致消化性潰瘍；同時阿司匹林可破壞黏膜屏障，直接損傷胃黏膜，減少內(nèi)皮細胞增生，減少潰瘍床血管形成和肉芽組織生長，延遲潰瘍的愈合。此外，阿司匹林尚抑制TXA2，抑制肝凝血酶原合成；氯吡格雷抑制ADP，抑制血小板聚集而致出血反應(yīng)。

當阿司匹林與氯吡格雷合用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單藥治療。對老年患者PCI 術(shù)后雙重抗血小板藥治療的3 個月隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者至少存在1 種消化道損傷。即使小劑量阿司匹林也可致消化道黏膜損傷，其所致的上、下消化道損傷的比例為21∶1。

阿司匹林導致消化道損傷隨患者年齡和劑量增加而明顯增加，服藥后1～12 個月為消化道損傷的高發(fā)階段，合并幽門螺旋桿菌（Hp）感染和聯(lián)合用藥者更危險。為減少抗血小板藥所致的消化道黏膜損傷，應(yīng)注意識別高危人群（高齡，有潰瘍、出血病史、Hp 感染者，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素治療者），長期應(yīng)用抗血小板藥阿司匹林、氯吡格雷與華法林時，應(yīng)將劑量調(diào)至最低：阿司匹林75 ～100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，監(jiān)測國際標準化比值（INR）目標值為2.0 左右[8]?；蛲瑫r聯(lián)合服用胃黏膜保護劑硫糖鋁（每日空腹時咀嚼4片）、米索前列醇、雷尼替丁，可有效預(yù)防胃腸潰瘍、出血和損傷。

3.2 精細抉擇阿司匹林的最佳劑量

阿司匹林不同劑型發(fā)生消化性潰瘍及消化道出血危險幾無差異，但與劑量密切相關(guān)，75、150、325 和500 mg/d所致潰瘍與出血的危險系數(shù)（RR）分別為1.9、2.2、5.8和7.0。

一項納入287 項研究的薈萃分析顯示：阿司匹林75 mg/d，心血管事件下降比例不足15%，75 ～150 mg/d下降32%，為最大療效，150 ～325mg/d 下降不及25%[9]。《中國國家處方集》規(guī)定，阿司匹林對ACS 如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性腦卒中、TIA 等，若無禁忌證，應(yīng)盡快給予150 ～300 mg/d，1 ～7 d 后改為75 ～150 mg/d，長期服用。對所有診斷為冠心病或缺血性腦卒中者均應(yīng)長期服用100 mg/d（75 ～150 mg/d）作為二級預(yù)防。冠狀動脈支架置入術(shù)前1 日起口服150 ～300 mg/d，1 ～6 月（置入裸支架者1 個月，藥物支架3～6 月）后75～150mg/d[10]。

阿司匹林普通制劑于晨起6 ～8 時服用，藥效高，體內(nèi)排泄和消除慢；而阿司匹林腸溶制劑服后需3 ～4 h 才達血漿藥物峰值，如上午服用則不能起到最佳抗血小板作用。且18～24 時是人體新血小板生成的主要時段，晚餐后30～60 min 是服用最佳時間。

3.3 權(quán)衡抗血小板藥單藥或雙藥治療的利弊

氯吡格雷或噻氯匹定與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用對血小板的抑制作用增強。用于NSTEMI，合用可減少心血管事件，首先給予氯吡格雷300 mg 負荷量，繼之75 mg/d，連續(xù)服用9～12 個月。NSTEMI 時氯吡格雷75 mg/d 與阿司匹林聯(lián)用4 周。PCI 支架置入術(shù)前給予氯吡格雷負荷量300 mg，繼之75 mg/d，置入裸金屬支架者至少服用4 周，置入藥物洗脫支架者至少服用1 年（與阿司匹林聯(lián)用）。但聯(lián)合應(yīng)用，不良反應(yīng)高于單藥，出血風險也增加。

2006 年一項研究納入15 603 例≥45 歲心腦血管事件高?；颊?，隨機分為阿司匹林＋氯吡格雷組（阿司匹林75 ～162 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；n＝7 802）及單用阿司匹林組（75～162 mg/d，n＝7 801），隨訪期28 個月。主要觀察終點為心肌梗死、腦卒中、心血管死亡、因不穩(wěn)定型心絞痛、TIA、血管成形術(shù)導致的住院率；次要觀察終點為嚴重出血、中度出血、顱內(nèi)出血等。結(jié)果兩組的療效無顯著差異，主要終點的累計發(fā)生率分別為7.2%和7.2%（RR＝0.9，P＝0.22）；但嚴重和中度出血在氯吡格雷+ 阿司匹林組高于阿司匹林組（RR＝1.25 和1.62）[11]。在心血管疾病一級預(yù)防上，單用阿司匹林與氯吡格雷＋阿司匹林幾無差異；在心血管疾病二級預(yù)防上，在阿司匹林基礎(chǔ)上＋氯吡格雷是否帶來凈效益，尚需進一步研究。但在致中度出血幾率上，氯吡格雷+ 阿司匹林組高于單用阿司匹林組。因此，對阿司匹林單藥預(yù)防效果良好者無需聯(lián)合治療，對阿司匹林有禁忌證或不適宜患者可以氯吡格雷替代，但應(yīng)監(jiān)測嚴重出血事件的危險。

3.4 警惕潛在的相互作用可抵銷氯吡格雷對心血管的保護作用

綜上所述，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥的主要不良反應(yīng)是誘發(fā)胃灼熱、胃腸黏膜潰瘍和出血。為最大限度地減少上述不良反應(yīng)，2007 年美國心臟病學會/ 美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）發(fā)表的指南推薦，既往有消化道出血病史者，在單獨服用氯吡格雷或與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以降低再出血的風險。遵此指南，大多ACS 患者或行PCI 患者，尤其是在實施雙藥治療（阿司匹林＋氯吡格雷）者，均常規(guī)合用奧美拉唑等PPI。然而，美國FDA 根據(jù)多個臨床報告，于2009 年1 月發(fā)出警告，提示PPI 可抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物[12]抵銷氯吡格雷的心血管保護作用，顯著增加心血管不良事件及其再住院率[13]；并于2009 年5 月要求企業(yè)修改說明書，強調(diào)要謹慎并用PPI 與氯吡格雷，必要時可改用H2受體阻滯劑雷尼替丁、法莫替?。ú豢捎梦鬟涮娑?，因其為CYP2C19 抑制劑），或胃黏膜保護劑米索前列醇、硫糖鋁，或?qū)YP2C19 影響較小的PPI 雷貝拉唑和泮托拉唑。目前的結(jié)論可歸納如下：①氯吡格雷為前藥。②氯吡格雷在體內(nèi)分兩步代謝，均經(jīng)CYP2C19，約2%的活性成分與血小板P2Y12 受體結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用，即使受到極小干擾，均能影響療效和導致心血管不良事件[14]。③奧美拉唑既是CYP2C19 的底物，又是CYP2C19 強抑制劑，與氯吡格雷同服，可抑制其轉(zhuǎn)換為活性代謝物，不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。④CYP2C19 具多態(tài)性（25 個），常見CYP2C19*2、CYP2C19*3 和CYP2C19*17，約50%中國人、34%黑人、25%白人攜帶至少一種功能降低的CYP2C19*2 等位基因，他們均為慢代謝者，可與抗血小板藥相互競爭CYP2C19，降低療效，增加心血管不良事件和卒中的風險[15]。

一項研究納入1 524 例PCI 患者，均在PCI 后給予氯吡格雷負荷劑量600 mg，再按標準給藥（氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/ 次，1 日2 次），連續(xù)30 d。結(jié)果證實，CYP2C19*17 等位基因攜帶者與血小板聚集值（P＜0.001）和出血的發(fā)生率（P＝0.006）獨立相關(guān)，CYP2C19*17等位基因攜帶者，可顯著增加出血風險[16]。對此，臨床觀察顯示（15 353 例）：氯吡格雷與PPI 長期合用會增加心臟突發(fā)事件及病死率（增加50%）。所以，應(yīng)注意對患者綜合評估收益與風險的利弊（氯吡格雷＋奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑均經(jīng)CYP2C19、CYP3A4 代謝，相互競爭酶代謝而致抗血小板藥療效降低，易出現(xiàn)心臟突發(fā)事件）。因此，應(yīng)用抗血小板藥物期間應(yīng)權(quán)衡心血管和出血事件的利弊，合理應(yīng)用，藥師應(yīng)采用下列監(jiān)護策略：①應(yīng)用氯吡格雷時慎用PPI，必要時改用對CYP2C19 影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護劑米索前列醇、硫糖鋁。②兩種藥宜間隔2 個血漿半衰期服用，或晨服氯吡格雷，睡前服用PPI[17]。③選用不經(jīng)CYP2C19 代謝、幾不受PPI 影響的噻吩吡啶類新藥普拉格雷或替格雷洛替代[18]。

3.5 應(yīng)用抗血小板藥時應(yīng)注意監(jiān)測出血

長期應(yīng)用抗血小板藥者均應(yīng)注意出血危險，監(jiān)測治療時有無黑便，定期行便潛血、血常規(guī)檢查。

①對阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合PPI 治療。②阿司匹林并非人人皆宜，慎用于上述高危人群。③對腎功能明顯障礙者應(yīng)定期檢查腎功能。同時于用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測異常出血情況。④與任何血小板聚集抑制劑、溶栓劑及導致低凝血酶原血癥或血小板減少的藥物合用均可加重出血的危險[19]。⑤用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血象，最初3 個月內(nèi)每2 周1 次，一旦出現(xiàn)白細胞或血小板計數(shù)下降應(yīng)即停藥，并繼續(xù)監(jiān)測至恢復正常。服藥期間若患者受傷且有致繼發(fā)性出血的危險時，應(yīng)暫停服藥。

3.6 擇期手術(shù)者需權(quán)衡抗血小板藥的應(yīng)用

長期服用抗血小板藥對擇期手術(shù)者應(yīng)注意出血和凝血的利弊權(quán)衡，一旦失誤會致大出血，因此應(yīng)注意監(jiān)護：①抗血小板藥的藥效與血藥濃度無關(guān)，其作用時間與血小板存活半衰期（7 d）有關(guān)，因此，對擇期手術(shù)者，且無需抗血小板治療者，應(yīng)于術(shù)前1 周停用抗血小板藥[20]，否則易致術(shù)中出血或術(shù)后有穿刺部位出血和血栓形成。②對由創(chuàng)傷、手術(shù)和其他病理情況而致的出血危險增加禁用抗血小板藥，以減少患者的出血量。③嚴重的肝功能損害患者，由于凝血因子合成障礙，往往增加出血的危險，不宜使用。對過敏者、血友病或其他出血性疾病，凝血障礙或活動性病理性出血、有血小板減少、白細胞減少或粒細胞減少病史，再生障礙性貧血時禁用。

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