胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎6例臨床分析

陳 民 李 莉 李 松

河南平頂山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 平頂山 467000

胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎（insulin neuritis）是Caravati于1933年提出的用于描述使用胰島素后引起的急性疼痛［1］，是臨床上少見的病例，在歐美很多國(guó)家都有相關(guān)報(bào)道，我國(guó)報(bào)道較少。為了更好地認(rèn)識(shí)這一少見病，探討更好的治療方法，現(xiàn)將在我科就診的6例患者作一分析，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009－05－2010－10我科診治的6例胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎患者，均依據(jù)WHO 1999糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］確診為糖尿病，男4例，女2例，年齡13～55歲，住院治療5～29 d。5例患者為2型糖尿病，1例為1型糖尿??；4例合并糖尿病酮癥，3例合并糖尿病酮癥酸中毒，2例合并高滲性非酮癥綜合征，3例合并糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅱ～Ⅲ期；4例患者合并糖尿病腎病，其中早期腎?。ㄎ⒘堪椎鞍啄蚱冢?例，臨床腎病2例；5例患者合并高血壓，其中1級(jí)3例，2級(jí)1例，3級(jí)1例；4例患者合并陳舊性心肌梗死，3例患者合并多發(fā)性腦梗死。4例患者伴有周圍血管病變，3例踝臂指數(shù)（ABI）＜0.9，1例 ABI＜0.6。

1.2 臨床表現(xiàn) 根據(jù)在《內(nèi)分泌學(xué)》關(guān)于“胰島素性神經(jīng)病變”描述診斷［3］，6例患者均在應(yīng)用胰島素治療1周內(nèi)突然急性起病，其中4例為靜脈微量泵泵入短效胰島素，2例為皮下注射速效胰島素類似物，其中最快出現(xiàn)疼痛癥狀且程度最為嚴(yán)重的1例是在應(yīng)用短效胰島素1 h內(nèi)，患者血糖自28.9 mmol／L驟降至13.9 mmol／L，同時(shí)患者伴有大汗、胸悶、煩躁、瀕死感，情緒激越，但體溫、脈搏、呼吸、血壓、血氧飽和度均正常，表現(xiàn)為全身閃電樣燒灼樣疼痛，呈陣發(fā)性發(fā)作進(jìn)行性加重，3 h候癥狀達(dá)高峰，4 h后癥狀漸緩解，8 h后癥狀完全緩解。其中2例患者在應(yīng)用胰島素治療后4 h出現(xiàn)疼痛癥狀，余3例患者在應(yīng)用胰島素治療3 d～1周出現(xiàn)癥狀，6例患者出現(xiàn)癥狀使血糖下降幅度均＞6.1 mmol／L，其中4例患者表現(xiàn)為多發(fā)性遠(yuǎn)端痛性神經(jīng)病變，3例為下肢遠(yuǎn)端痛性神經(jīng)病變，1例為上肢遠(yuǎn)端痛性神經(jīng)病變，2例患者表現(xiàn)為軀干痛性神經(jīng)病變，全部患者淺感覺檢查均正常，痛溫覺、震動(dòng)覺、關(guān)節(jié)位置覺均正常，肌力、肌張力均正常，腱反射均正常，局部皮膚檢查無異常，無病理性反射。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、磷酸肌酸激酶及其同工酶均正常，心肌酶譜、肌鈣蛋白、肌紅蛋白均正常，血清、尿淀粉酶均正常，D－二聚體正常，肝、膽、脾、胰彩超正常，心電圖、心臟彩超均正常，肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定均正常。

1.4 治療及轉(zhuǎn)歸 6例患者均在繼續(xù)應(yīng)用胰島素治療后1周內(nèi)癥狀明顯緩解，5例患者1周內(nèi)癥狀完全緩解，1例患者亦在1個(gè)月內(nèi)癥狀完全緩解，6例患者繼續(xù)觀察均未再復(fù)發(fā)，所有患者均給予心理關(guān)懷輔導(dǎo)、抗焦慮及對(duì)癥治療，同時(shí)減緩血糖下降幅度＜4.5 mmol／L，患者癥狀均得到明顯緩解，預(yù)后良好，癥狀未復(fù)發(fā)，且無后遺癥狀。

2 典型病例

患者1，李某，男，37歲。因體質(zhì)量下降2 a，多飲、多尿1 a，加重10 d，于2009－06－03入我院。入院時(shí)患者四肢乏力，站立不穩(wěn)，意識(shí)不清。體格檢查：顏面潮紅，四肢末端皮溫稍低，口唇干燥，呼吸較深，呼出氣有輕微酮味。余無特殊。急查血糖31.42 mmol／L，Hb Alc 16.6%。尿常規(guī)：GLU （4＋）KET（4＋），PRO（－）。血?dú)夥治鰹榇x性酸中毒。血電解質(zhì)、腎功能、血常規(guī)、心電圖均正常，診斷為“糖尿病酮癥酸中毒”，入院后緊急給予胰島素1 U／h輸入，血糖迅速得到控制。改肌注胰島素降血糖，胰島素用法為三短一中用量為8 U－8 U－12 U－10 U。以后根據(jù)血糖情況調(diào)整用量。監(jiān)測(cè)血糖控制良好。

入院后第4天，患者訴漸感左足趾開始麻木，3 d后患者感雙足趾疼痛，左足重于右足，痛為燒灼樣痛顯持續(xù)性，陣發(fā)加重以夜間為甚。患者不能行走，碰到雙足趾就會(huì)引起劇烈的疼痛，情緒低下易激惹。體檢：局部皮膚完整，輕度發(fā)紅腫脹，足趾局部可見細(xì)小汗珠，皮溫增高，足背動(dòng)脈搏動(dòng)良好。足趾淺感覺及深感覺均正常。給予莫比司7.5 mg／d，扶他寧（二乙胺）軟膏。癥狀稍有緩解不明顯。夜間疼痛難忍肌注強(qiáng)痛定針后好轉(zhuǎn)。改為予以迭力0.1 g，bid；西樂葆片1 mg，bid；彌可保1 mg，iv gtt，qd；疏血通4 mL，qd。10 d后患者訴疼痛開始緩解。此后疼痛逐漸減輕。到入院后第20天，患者訴疼痛消失。體檢：雙足趾皮膚無破潰，逐漸由紅腫變正常，皮溫逐步恢復(fù)正常，無脫屑、水泡、潰瘍等，足背動(dòng)脈搏動(dòng)好。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌電圖、下肢血管彩超、血常規(guī)、類風(fēng)濕因子（RF）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、體液免疫、細(xì)胞免疫均無異常。

患者2，郭某，男，64歲。主因“口干、乏力、多尿3個(gè)月伴視物不清月余，加重10 d”入院。3個(gè)月前無誘因出現(xiàn)口干、乏力、煩渴，明顯多尿，24 h尿量約4 000 mL，自認(rèn)為工作勞累所致未予重視，近1個(gè)月來伴視物模糊，且上述癥狀進(jìn)行性加重入院?；颊咦栽V體質(zhì)量變化不明顯，無發(fā)熱、出汗、手抖，無惡心、嘔吐。病程中自覺兩下肢乏力，倦怠無力。5 a前發(fā)現(xiàn)“高血壓”，1 a前體檢發(fā)現(xiàn)“血糖升高”。入院檢查：一般情況可，血壓150／90 mmHg（1 mmHg＝0.133 k Pa），呼吸20次／min，脈搏68次／min，心肺正常，肝脾未觸及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：隨機(jī)血糖20.8 mmol／L，糖化血紅蛋白10.9%，尿糖（＋＋～＋＋＋），尿酮體（－），三大常規(guī)、肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)夥治?、全生化均正常。治療?jīng)過：入院后給予生理鹽水500 mL＋正規(guī)胰島素16 U＋氯化鉀1.5 g靜滴，1 h監(jiān)測(cè)指尖血糖17.9 mmol／L，2 h指尖血糖14.3 mmol／L，液體改為5%糖鹽水500 mL＋正規(guī)胰島素16 U＋氯化鉀1.5 g靜滴，1 h后（入院后3 h）監(jiān)測(cè)指尖血糖11.9 mmol／L，半小時(shí)后患者突然出現(xiàn)煩躁、胸痛、出汗，急測(cè)血糖10.8 mmol／L，自述瀕死感明顯，胸部肌肉顫搐，立即予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)，再次急查心肌酶學(xué)指標(biāo)（GOT、LDH、CK、CK MB、Tn、CRP）、血生化及血、尿淀粉酶，尿常規(guī)，并給予止痛及對(duì)癥處理，急請(qǐng)心內(nèi)科、呼吸科、神經(jīng)科、疼痛科、消化科、腎內(nèi)科會(huì)診，床旁心電圖正常，心肌酶譜均正常，血生化無異常，1 h后監(jiān)測(cè)血糖9.8 mmol／L，心內(nèi)科除外急性冠脈綜合征及主動(dòng)脈夾層，呼吸科除外肺栓塞等，消化科除外消化道穿孔、胰腺炎等，腎內(nèi)科除外腎絞痛，神經(jīng)科不支持精神障礙、帶狀皰疹等神經(jīng)痛，2 h后疼痛漸減輕可忍受，4 h后疼痛完全緩解，各項(xiàng)檢查均正常，指尖血糖7.8 mmol／L，改為皮下注射胰島素（3短＋1中），半月后血糖穩(wěn)定（空腹＋餐后均達(dá)標(biāo)）出院，2個(gè)月隨訪無不良反應(yīng)，空腹血糖6.8 mmol／L，糖化血紅蛋白7.0%。

3 討論

1933 年Caravati提出胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎用于描述使用胰島素后引起的急性疼痛［1］。許多學(xué)者認(rèn)為這個(gè)命名不是很恰當(dāng)。因?yàn)檫@個(gè)急性的疼痛是由于血糖短期內(nèi)波動(dòng)過大引起的。不只是胰島素，口服降糖藥也可引起。神經(jīng)炎也沒有相關(guān)的證據(jù)。Tesfaye等［4］認(rèn)為命名為血糖控制過快引起的急性疼痛更為恰當(dāng)。

3.1 胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn) 胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎發(fā)病率低。它是使用胰島素或降糖藥物使血糖迅速下降后引起四肢末梢的燒灼樣痛。一般下肢疼痛的發(fā)生多于上肢，也可伴有麻木。疼痛以夜間為重，疼痛的程度不一，很多患者痛的很劇烈，下肢的痛使很多患者不能行走。由于疼痛和一些其他的原因，患者情緒往往低落，需要一些心理方面的治療。體檢除了皮膚紅腫，皮溫高以外無其他陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查無特殊。病程的長(zhǎng)短和疼痛的劇烈程度因人而異，但一般病程不長(zhǎng)，所以胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎是自限性、一過性的疾病，預(yù)后好，可痊愈。目前還未有復(fù)發(fā)的報(bào)道。

3.2 胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制 胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎是由于使用胰島素后引起的一種不良反應(yīng)，發(fā)生率低，機(jī)制不清。查看目前的一些文獻(xiàn)總結(jié)其病因大概有以下幾點(diǎn)：（1）我們很早就認(rèn)識(shí)到的代謝的一些因素，由于糖尿病治療過程中產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物引起疼痛。（2）Tesfaye等認(rèn)為血糖過快控制導(dǎo)致神經(jīng)周圍血管的異常，使神經(jīng)血供不足引起神經(jīng)內(nèi)膜的缺氧導(dǎo)致了疼痛。他們運(yùn)用神經(jīng)電生理及熒光素血管造影術(shù)等方法對(duì)5名患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈分流及新生血管的形成可能與此病的機(jī)制有關(guān)。他們觀察發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍存在許多血管，使用胰島素后神經(jīng)周圍動(dòng)脈血管減少、彎曲，產(chǎn)生動(dòng)靜脈分流形成新生血管網(wǎng)。通過熒光素血管造影術(shù)發(fā)現(xiàn)，新生血管網(wǎng)發(fā)育不成熟，通透性大，同時(shí)靜脈血管淤血、彎曲［4］。動(dòng)脈血管減少同時(shí)動(dòng)靜脈分流和新生血管網(wǎng)通透性大使神經(jīng)供血不良，神經(jīng)缺氧從而導(dǎo)致疼痛［5］。（3）Boulton等通過研究腓腸神經(jīng)認(rèn)為大小神經(jīng)纖維均可發(fā)生神經(jīng)病變產(chǎn)生疼痛，軸突萎縮可能就是疼痛產(chǎn)生的機(jī)制。由于血糖波動(dòng)過大可刺激痛感神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)缺氧，軸突萎縮從而引起疼痛［6］。綜上所述，胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎是由于血管和神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能改變所引起，但胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎可自愈。對(duì)自愈者研究發(fā)現(xiàn)，血管神經(jīng)的解剖功能均正常，所以我們認(rèn)為血管和神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能改變是可逆的。

3.3 胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎的治療 一般采用對(duì)癥支持治療、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和擴(kuò)血管的藥物。Guldiken等［7］報(bào)道鹽酸文拉法辛處理可迅速緩解病人的疼痛癥狀。他們報(bào)道1例患者在使用胰島素后15 d感到足燒灼樣疼痛，夜間加重。馬上予以文拉法辛，3 d后疼痛消失。本組患者均采用對(duì)癥支持治療、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)擴(kuò)充血管，在發(fā)生胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎第20天癥狀消失。但胰島素相關(guān)性神經(jīng)炎是自限性疾病，不能確定癥狀消失是否出于藥物作用，治療效果還有待進(jìn)一步觀察。

［1］Caravati CM.Insulin neuritis：a case report［J］.Va Med Monthly，1933，59：745－746.

［2］The export committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus.Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus［J］.Diabetes Care，1997，20：1 183－1 197.

［3］廖二元，莫朝暉 .內(nèi)分泌學(xué)［M］.2版 .北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：1 482－1 490.

［4］Tesfaye S，Malik R，Harris N，et al.Arterio－venous shunting and pr oliferating new vessels in acute painf ul neur opat hy of rapid glycaemic contr ol（insulin neuritis）［J］.Diabetologia，1996，39：329－335.

［5］潘長(zhǎng)玉主譯 .Joslin糖尿病學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：870－872；989.

［6］Wilson JL，Sokol DK，Smit h L H，et al.Acute painf ul neuropat hy（insulin neuritis）in a boy following rapid glycemic contr ol for t ype 1 diabetes mellitus［J］.Jour nal of Child Neurology，2003，18（5）：365－367.

［7］Guldiken S，Guldiken B，Arikan E，et al.complete relief of pain in acute painf ul diabetic neuropat hy of rapid glycaemic contr ol（insulin neuritis）with venlafaxine HCL［J］.Diabetes，Nutrition ＆ Metabolis m－Clinical ＆ Experi mental，2004，17（4）：247－249.