頑固性高血壓非藥物治療研究現(xiàn)狀

王崑 鄭剛

高血壓是工業(yè)化國(guó)家最常見的慢性疾病之一，并被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)病和死亡的主要危險(xiǎn)因素。估計(jì)目前我國(guó)約有2億高血壓患者，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5［1］。頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)約占高血壓患者的5% ～15%［1］，國(guó)外有資料報(bào)道可達(dá) 20% ～ 30%［2-4］。由于其不能很好地為藥物所控制，給臨床治療帶來(lái)困難，也給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。我們主要探討RH的診斷，并將非藥物性治療的現(xiàn)狀綜述如下。

1 RH的診斷

1.1 定義

RH是指盡管同時(shí)應(yīng)用了3種或以上的不同種類的降壓藥，包括一種利尿劑，并達(dá)到最大或最高可容忍的劑量，按照目前指南(一般情況＞140/90 mm Hg;糖尿病患者＞130～139/80～85 mm Hg;慢性腎病患者＞130/80 mm Hg)，仍不能充分控制的高血壓［1，5-6］。除此之外需要排除假性 RH，包括:治療依從性差、降壓藥劑量不足、測(cè)量方法不準(zhǔn)確和白大衣高血壓(包括單純?cè)\室高血壓)。白大衣高血壓表現(xiàn)為:患者在家測(cè)量血壓≤140/90 mm Hg，而在醫(yī)生診室或醫(yī)院測(cè)的血壓＞140/90 mm Hg。還有一種罕見的因測(cè)量方法不同造成的假性高血壓，應(yīng)用非侵入的檢測(cè)方法，可以測(cè)出門克伯格動(dòng)脈硬化癥(M?nckeberg sclerosis)患者血壓高，而實(shí)際血壓正常。

1.2 病因

RH的病因是多因素的，既有危險(xiǎn)和致病因素也有與治療相抵抗的因素。危險(xiǎn)因素包括:增齡、女性、肥胖、高鹽飲食、酗酒、吸煙、缺乏運(yùn)動(dòng)以及慢性腎臟病、糖尿病等。

降壓藥物不適當(dāng)?shù)穆?lián)合，是血壓不能有效控制的一個(gè)重要原因［6］。一項(xiàng)研究顯示，18% ～27%的血壓控制不理想患者應(yīng)用少于3種降壓藥［7］。某些藥物有升高血壓或降低降壓藥藥效的作用。頻繁應(yīng)用非甾體抗炎藥(NSAIDs)可導(dǎo)致鈉潴留，從而導(dǎo)致總血容量上升，使循環(huán)血容量增加［7-8］;應(yīng)用擬交感神經(jīng)類的藥物(如長(zhǎng)期服用安非他明)、糖皮質(zhì)激素、避孕用的雌激素類藥物、促紅細(xì)胞生成素［9］;免疫抑制劑他克莫司(Tacrolimus)、三環(huán)類抗抑郁藥、中藥甘草等。

RH雖然是原發(fā)性高血壓，但許多潛在的繼發(fā)因素未被查明和治療，被誤認(rèn)為是RH。常見的原因有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、慢性腎臟病、原發(fā)性醛固酮增多癥、腎動(dòng)脈狹窄，少見的原因有嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)興綜合征、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、甲亢危象、主動(dòng)脈縮窄、血管炎等。在RH患者中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)生率很高。Goncalves等［10］探討其機(jī)制包括:交感神經(jīng)活性增高，原發(fā)性醛固酮增多癥和肥胖。有兩項(xiàng)有關(guān)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)病率的研究，其中一項(xiàng)顯示，當(dāng)呼吸暫停-淺慢指數(shù)≥10/h時(shí)，有71%患者存在RH，只有38%的患者血壓得到控制［10］;另一項(xiàng)研究顯示，呼吸暫停-淺慢指數(shù)≥5/h時(shí)，有 85%的患者存在RH［11］。慢性腎功能衰竭通常是RH的原因，同時(shí)也是高血壓器官損害終末期的表現(xiàn)。有關(guān)腎衰和高血壓雙向的病理學(xué)機(jī)制的研究顯示，只有少于15%的慢性腎疾病患者，服用3種或以上的降壓藥達(dá)到了＜130/80 mm Hg的靶目標(biāo)［5］。約10% ～20%RH患者有原發(fā)性醛固酮增多癥［12］，標(biāo)志性的表現(xiàn)通常是低血鉀，但有50%以上確診原發(fā)性醛固酮增多癥的患者血鉀正常［13］。約有10%的65歲以上RH患者存在血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的腎動(dòng)脈狹窄(狹窄面積占正常截面積的比值＞70%)，與冠狀動(dòng)脈造影同時(shí)進(jìn)行的腎動(dòng)脈造影顯示了腎動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率高達(dá)20%［5］。肌纖維發(fā)育不良也應(yīng)該被考慮到，尤其50歲以下的婦女。

1.3 診斷概要

首先要符合定義的內(nèi)容，但在得出RH診斷之前，要系統(tǒng)地排除可逆的和器質(zhì)性的原因。需除外假性高血壓和假性RH(白大衣高血壓)，生活方式因素，未達(dá)標(biāo)的降壓藥治療和其他藥物對(duì)血壓的影響。要詳細(xì)地采集病史(包括用藥史)，進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查，動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量，血液檢查(電解質(zhì)、血糖、肌氨酸酐)和尿液檢查(蛋白測(cè)定和鹽的排出)。原發(fā)性醛固酮增多癥的排查包括醛固酮腎素比值的測(cè)定，同時(shí)要注意其與降壓藥的潛在相互作用。如果有任何原發(fā)性醛固酮增多癥的征象，下一步需要影像學(xué)診斷，并進(jìn)行左右腎上腺的血樣分析。如果患者出現(xiàn)突發(fā)的高血壓危象，應(yīng)該進(jìn)行嗜鉻細(xì)胞瘤的檢查。對(duì)于年輕患者應(yīng)懷疑肌纖維性發(fā)育不良，而有高動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的患者須排除動(dòng)脈硬化性腎動(dòng)脈狹窄，對(duì)此兩者腎動(dòng)脈超聲檢查尤其重要。

2 普通治療

2.1 一般治療

高血壓防治指南指出，RH患者重視健康的生活方式較一般高血壓患者更為重要［1］。減少鈉鹽攝入、盡力戒酒、嚴(yán)格戒煙、控制體質(zhì)量、合適的運(yùn)動(dòng)、精神放松和合理的休息等?？刂聘哐獕猴嬍臣碊ASH飲食(diet approaches to stop hypertension，DASH)和地中海飲食(Mediterranean diet)等對(duì)降低血壓有較大益處。加強(qiáng)健康教育和與患者溝通，提高治療的依從性。排除和治療各類繼發(fā)性高血壓。避免應(yīng)用升高血壓和影響降壓藥作用的藥物。

2.2 藥物治療

藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用依據(jù)合并疾病和高血壓靶器官損害程度而定。合理的聯(lián)合用藥是十分重要的。目前已證實(shí)，復(fù)方制劑的應(yīng)用可以提高治療的依從性［14］。

3 非藥物性治療

3.1 腎去交感神經(jīng)化

有關(guān)RH的病理生理學(xué)和靶器官損害及合并疾病的研究顯示，RH患者一個(gè)突出的問題是交感神經(jīng)活性過(guò)高［15］。不論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究，腎交感神經(jīng)的激活都被證實(shí)為原發(fā)性高血壓的一個(gè)重要因素［16］。早在20世紀(jì)30年代，已有通過(guò)外科手段行內(nèi)臟交感神經(jīng)或交感神經(jīng)節(jié)切除治療惡性高血壓的實(shí)踐，但因神經(jīng)去除為非選擇性，故并發(fā)癥多，易致圍手術(shù)期死亡，此種手術(shù)方法逐漸被淘汰［17-18］。

澳大利亞的Schlaich等［19］于2007年首次嘗試并報(bào)道了經(jīng)皮射頻導(dǎo)管腎去交感神經(jīng)化(renal sympathetic denervation，RSD)的手術(shù)。交感神經(jīng)的傳入和傳出神經(jīng)纖維將腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接在一起。腎臟的交感神經(jīng)傳入和傳出纖維分布在腎動(dòng)脈壁淺表部位，在腎動(dòng)脈局部選擇性地?fù)p毀腎交感神經(jīng)纖維可以達(dá)到阻斷腎交感神經(jīng)的作用。應(yīng)用一根特制的消融導(dǎo)管(目前多采用SymplicityTMCatheter System，Ardian/Medtronic，USA)，在X光影像指導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺經(jīng)由股動(dòng)脈導(dǎo)入，一直進(jìn)入到腎動(dòng)脈末端部分。血管壁被高頻能量(最大8 W ，2 min)加熱到50℃ ～70℃，同時(shí)血管內(nèi)被高速的血流灌注冷卻。血管壁的加熱熔斷了動(dòng)脈外膜的交感神經(jīng)纖維。然后，將導(dǎo)管分次從末梢向近端收回至少5 mm，以消融每一個(gè)新的部位。這樣4～6處的消融部位沿腎動(dòng)脈呈螺旋型分布。雙側(cè)的經(jīng)皮腎動(dòng)脈消融術(shù)一般持續(xù)40～60 min。

Symplicity HTN-1研究［16］顯示，RSD 術(shù)前，患者應(yīng)用平均4.7種降壓藥物，平均血壓水平是177/101 mm Hg。這個(gè)研究的首要終點(diǎn)是血壓下降的效果和圍手術(shù)期以及長(zhǎng)期安全性，次要終點(diǎn)是圍手術(shù)期的腎功能和去甲腎上腺素溢出率(norepinephrine spillover rate)。僅僅1個(gè)月后收縮壓和舒張壓均顯著下降，幅度分別為14 mm Hg和10 mm Hg;12個(gè)月的跟蹤隨訪，下降幅度分別是27 mm Hg和17 mm Hg(P=0.026)。不論是研究初期還是最近公布的延伸至24個(gè)月的隨訪，均未觀察到血壓重新升高［20］。6個(gè)月后，去甲腎上腺素溢出率顯著下降47%，相關(guān)的血壓下降22/12 mm Hg，證實(shí)了交感活性的下降應(yīng)歸功于RSD。最近公布的前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn) Symplicity HTN-2研究［21］，選取2009年7月至2010年1月106例 RH患者(收縮壓≥160 mm Hg;2型糖尿病患者收縮壓≥150 mm Hg)。最初兩周隨機(jī)分為RSD治療組和對(duì)照組(繼續(xù)藥物治療)。研究開始時(shí)，盡管患者平均服用5.3種降壓藥，平均血壓仍為178/96 mm Hg。RSD治療6個(gè)月后，治療組血壓顯著下降了32/12 mm Hg(P＜0.0001)，而對(duì)照組無(wú)改變?；颊咴诩抑凶詼y(cè)血壓，治療組也下降了20/12 mm Hg(P＜0.0001，n=32)，而對(duì)照組輕微上升2/0 mm Hg(n=40)。20%的患者血壓下降，可以減少降壓藥的種類和劑量。

交感神經(jīng)纖維與痛覺神經(jīng)纖維有共同通路，給予高頻電流會(huì)引起疼痛，術(shù)中需要應(yīng)用止痛劑和鎮(zhèn)靜劑。7例患者(13%)在介入中出現(xiàn)短時(shí)間心動(dòng)過(guò)緩，阿托品治療均成功。大約1/4的RSD治療患者出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)增長(zhǎng)＞20%，1例患者GFR下降＞20%，可能與顯著的血壓下降有關(guān)［20］。研究中98%的患者無(wú)并發(fā)癥，有4例(1.9%)發(fā)生假性股動(dòng)脈瘤(其他報(bào)道為0.8% ～2.2%［22］)，均經(jīng)保守治療痊愈。1例由于導(dǎo)管的進(jìn)入導(dǎo)致腎動(dòng)脈撕裂，這個(gè)并發(fā)癥與射頻消融無(wú)關(guān)，應(yīng)用支架置入可以治療，有一些患者出現(xiàn)原有的腎動(dòng)脈狹窄加重，這也可以應(yīng)用支架解決。其他患者通過(guò)超聲、磁共振、CT檢查，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的腎血管異常，特別是無(wú)顯著的腎動(dòng)脈狹窄和動(dòng)脈瘤。

國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行的18例動(dòng)物試驗(yàn)顯示，應(yīng)用RSD治療后2、4、6、10周后血壓均明顯下降，同時(shí)腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平均下降(均為P＜0.05)，而肌酐水平無(wú)明顯變化(P＞0.05)。

RH患者在RSD治療前，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估，應(yīng)符合腎功能正?；蜉p度腎功能下降(GFR≥45 ml·min－1·1.73 m－2)，腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)正常，既往未進(jìn)行腎動(dòng)脈介入，無(wú)顯著的腎動(dòng)脈狹窄或其他腎動(dòng)脈異常情況［23］。目前RSD治療的禁忌是腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)的不適合(直徑＜4 mm，長(zhǎng)度＜20 mm;肌纖維發(fā)育不良;顯著的腎動(dòng)脈狹窄)和通過(guò)腎臟疾病飲食改良研究簡(jiǎn)化公式測(cè)出的腎小球?yàn)V過(guò)率 GFR＜45 ml·min－1·1.73 m－2。此外還應(yīng)考慮到正常解剖結(jié)構(gòu)的變異，如多支腎動(dòng)脈和副腎動(dòng)脈。

其他研究顯示，RSD不僅可以降壓，還能減輕睡眠呼吸暫停綜合征的嚴(yán)重程度［24］。進(jìn)一步的研究將探討RSD治療對(duì)睡眠呼吸暫?；颊叩难獕航档秃托难茱L(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系［25］。在另一項(xiàng)研究中，RSD治療可顯著降低血糖和胰島素濃度，明顯地提高了胰島素敏感性［26］。國(guó)內(nèi)有多家醫(yī)院已嘗試進(jìn)行RSD治療，但例數(shù)較少，尚待進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。

3.2 頸動(dòng)脈竇壓力反射刺激

通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制，壓力感受器傳入的刺激可以刺激迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)纖維［27］，這樣可降低血壓減慢心率［28］。目前應(yīng)用的頸動(dòng)脈竇壓力反射刺激(baroreflex stimulation of the carotid sinus)裝置是Rheos(CVRx USA)刺激發(fā)生器，通過(guò)持續(xù)激活減壓反射達(dá)到持續(xù)控制血壓的目的。該裝置包括埋藏于鎖骨下方皮下組織內(nèi)的脈沖發(fā)生器和兩根電極導(dǎo)線。經(jīng)外科手術(shù)使電極導(dǎo)線頂端環(huán)繞在兩側(cè)頸動(dòng)脈竇部。工作時(shí)，Rheos刺激發(fā)生器發(fā)射電脈沖，經(jīng)過(guò)電極導(dǎo)線傳送至頸動(dòng)脈竇，激動(dòng)頸動(dòng)脈竇傳出沖動(dòng)到達(dá)腦干，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制，發(fā)出調(diào)控指令下傳至心臟、血管和腎臟等部位，通過(guò)減慢心率、擴(kuò)張血管和利尿等作用使血壓下降［29］。

Scheffers等［30］報(bào)道了歐洲多中心治療RH的可行性和安全性研究(DEBuT-HT研究)。45例患者安全植入Rheos刺激發(fā)生器，3個(gè)月血壓平均下降21/12 mm Hg;完成2年隨訪的17例患者血壓平均下降33/22 mm Hg，且安全性良好。45例植入者有8例(18%)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(卒中、舌麻痹、感染、裝置移位等)。近期一項(xiàng)在美國(guó)和歐洲的50家臨床中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、平行設(shè)計(jì)的Rheos Pivotal試驗(yàn)，用以驗(yàn)證Rheos刺激發(fā)生器的安全性和有效性。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的265例患者植入Rheos刺激發(fā)生器，以隨機(jī)方式(2∶1)將患者分為A和B組，A組裝置在術(shù)后立即工作，B組裝置處于電源關(guān)閉狀態(tài)(術(shù)后6個(gè)月打開)。對(duì)受試者進(jìn)行為期(21±8)個(gè)月的隨訪，3個(gè)主要終點(diǎn):降壓的長(zhǎng)期有效性(12個(gè)月)、長(zhǎng)期安全性和短期安全性(6個(gè)月)。30天無(wú)事件比例為75%，不良反應(yīng)主要是頸動(dòng)脈竇電極放置引起的永久性神經(jīng)損傷(4.8%，包括麻痹、吞咽困難、發(fā)音障礙等)、暫時(shí)性神經(jīng)損傷(4.4%)以及外科并發(fā)癥(4.4%)和呼吸系統(tǒng)問題(2.6%)等［31］。觀察仍在繼續(xù)，研究者擬通過(guò)電極最小化和應(yīng)用更微創(chuàng)的植入方法等措施進(jìn)一步降低治療相關(guān)不良反應(yīng)。頸動(dòng)脈竇壓力反射刺激治療可能會(huì)有效而持續(xù)地降壓，但其臨床使用卻受到諸多限制，目前選擇性地應(yīng)用于嚴(yán)重RH的治療。

3.3 深部腦刺激治療

在中腦背側(cè)部中腦水管周圍有一厚層灰質(zhì)，稱為導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)(PAG)，是邊緣中腦區(qū)之一，可通過(guò)MRI立體定位引導(dǎo)植入電極，深部腦刺激(deep brain stimulation)治療慢性頑固性神經(jīng)性疼痛已有歷史，同時(shí)發(fā)現(xiàn)還具備降壓效應(yīng)。

Green等［32］首次報(bào)道了通過(guò)刺激PAG治療高血壓的病例，對(duì)1例61歲患者深部腦刺激治療慢性疼痛的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，將電極置于不同部位可導(dǎo)致血壓升降，血壓可由157/87 mm Hg降至132/79 mm Hg。Patel等［33］再次報(bào)道深部腦刺激治療RH，儀器開啟能顯著降低診所和動(dòng)態(tài)血壓。該技術(shù)尚需大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)證明降壓確切效果，而卒中的風(fēng)險(xiǎn)和高昂的費(fèi)用也限制在臨床上的大規(guī)模開展。但至少表明了自主神經(jīng)系統(tǒng)異常在原發(fā)性高血壓中的作用，為將來(lái)的研究開辟了一條新思路。

4 展望

RH的治療策略是多種方法和多學(xué)科間的協(xié)作。除了個(gè)體化的藥物治療和治療潛在的可逆性原因，高血壓的繼發(fā)因素應(yīng)該系統(tǒng)地鑒別和相應(yīng)治療。非藥物的器械性治療已日臻成熟，尤其是微創(chuàng)手術(shù)RSD治療和頸動(dòng)脈竇壓力反射刺激治療，已得到廣泛性的認(rèn)可，選擇性地應(yīng)用于部分RH患者，但遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)，尚需進(jìn)一步隨訪監(jiān)測(cè)和研究。

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