代謝綜合征與乳腺癌的發(fā)生與預后

楊 璇，高潤芳

隨著生活水平的提高，西化的飲食模式，我國肥胖人群逐漸增多，代謝綜合征的發(fā)病呈上升趨勢。代謝綜合征主要包括中心性肥胖、高血壓、高血糖、糖耐量減低或脂代謝紊亂。2005年國際糖尿病聯(lián)盟首次頒布國際學術(shù)界統(tǒng)一的代謝綜合征定義:以中心性肥胖為核心，同時合并以下指標中的任何兩項:(1)甘油三酯(TG)水平 ＞1.7 mmol/L，或已接受相應治療;(2)高密度脂蛋白水平降低，男性＜0.9 mmol/L，女性 ＜ 1.1 mmol/L，或已接受相應治療;(3)血壓升高:收縮壓≥130 mmHg，或舒張壓≥85 mmHg，或此前已診斷為高血壓;(4)空腹血糖≥5.6 mmol/L，或已接受相應治療，或此前已診斷為2型糖尿病。流行病學資料顯示全世界有20%～30%的成人患有代謝綜合征，代謝綜合征不僅增加糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)病風險，與惡性腫瘤也密切相關(guān)。本文新代謝綜合征與乳腺癌的關(guān)系進行綜述。

1 中心性肥胖與乳腺癌

1.1 中心性肥胖與乳腺癌的發(fā)生 肥胖與女性乳腺癌發(fā)生、預后的關(guān)系已經(jīng)確立。中心性肥胖是代謝綜合征的重要組成部分。腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)或腰圍是中心性肥胖特異性測量指標，WHR也是公認的中心性肥胖的生物標記。相比體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，WHR更能代表中心性肥胖的特性，更適合評估癌癥風險。有兩項meta分析結(jié)果顯示，升高的WHR與絕經(jīng)前乳腺癌呈正相關(guān)。Connolly等［1］研究認為，WHR的升高會使絕經(jīng)前女性患乳腺癌的風險增加79%，使絕經(jīng)后女性患乳腺癌的風險增加50%。Millikan等［2］也報道，WHR高比值組(≥0.84)相比低比值組(≤0.77)與基底樣乳腺癌發(fā)生更相關(guān)，高WHR女性發(fā)生基底樣乳腺癌的風險比為2.3。

1.2 中心性肥胖在乳腺癌發(fā)生中的作用機制 可能的作用機制如下:(1)雌激素以及具有生物活性的雌二醇水平升高。血清性激素結(jié)合蛋白(SHBG)濃度與上腹部脂肪堆積程度呈負相關(guān)，中心性肥胖女性的血清SHBG濃度明顯降低，從而增加游離雌激素及具有生物活性的雌二醇水平，兩者生物活性的增高可刺激乳腺腫瘤的上皮增生。Rose等［3］的大型前瞻性隊列研究顯示，游離的雌二醇與乳腺癌風險正相關(guān)。(2)睪酮和雄激素水平升高。中心性肥胖女性的血清睪酮水平升高，使乳腺癌患病風險增加。Key等［4］的前瞻性隊列研究表明:絕經(jīng)后的中心性肥胖女性血清睪酮濃度升高將增加2倍乳腺癌發(fā)生風險。(3)脂肪組織產(chǎn)生瘦素增加，脂聯(lián)素降低，通過內(nèi)分泌、旁分泌機制(細胞增殖MAPK、凋亡P53、細胞周期調(diào)解P21、細胞存活Akt等信號通路)增加乳腺癌風險。(4)中心性肥胖誘導低級別炎癥反應也是目前已知乳腺癌的危險因素。表現(xiàn)為C反應蛋白、腫瘤壞死因子α和細胞黏附分子表達升高，以誘導DNA異常甲基化;炎癥介質(zhì)對腫瘤細胞增殖刺激增加，以及炎癥相關(guān)因子介導的旁分泌影響，如血管形成增加等。(5)中心性肥胖可引發(fā)胰島素抵抗，胰島素水平升高，誘導芳香化酶活性，增加脂肪組織以及腫瘤細胞雌激素合成。通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌刺激乳腺癌細胞生長。

1.3 中心性肥胖與乳腺癌的預后 近年來多項研究提示，絕經(jīng)后乳腺癌死亡率與WHR相關(guān)，WHR是乳腺癌生存的重要生物標記。Abrahamson等［5］的大規(guī)模群組研究顯示，高WHR會增加年輕乳腺癌患者(20～54歲)死亡率。相似結(jié)論在Dal Maso等［6］的隨訪研究中也得到證實:高WHR與乳腺癌不良預后相關(guān)。但中國的一項隨訪研究結(jié)果顯示，WHR、腰圍與乳腺癌生存、死亡并無明顯相關(guān)性［7］。得出不同結(jié)論的部分原因可能是人種差異造成人群組成不同，因此尚需更多研究來評估中心性肥胖與乳腺癌預后的關(guān)系。

1.4 中心性肥胖乳腺癌患者預后不良的可能機制肥胖女性不良預后的機制可能有以下幾點:(1)肥胖女性的乳腺癌往往不易被檢出且即使檢出分期也較晚，對治療不敏感。(2)中心性肥胖可改變腫瘤微環(huán)境，包括增加PAI-1(血漿纖溶酶原激活物抑制物-1)水平，激活血管生成和腫瘤細胞遷移，與乳腺癌不良預后相關(guān)。(3)脂肪組織轉(zhuǎn)化雌激素前體物質(zhì)增多，刺激腫瘤細胞生長。肥胖同時會引發(fā)胰島素抵抗，進而影響腫瘤預后。

2 高胰島素血癥、高血糖與乳腺癌

2.1 高胰島素血癥、高血糖與乳腺癌的發(fā)生 高胰島素血癥是增加罹患乳腺癌風險的潛在因素。流行病學研究顯示，高胰島素水平的人群更易發(fā)生乳腺癌［8］。Kabat等［9］測量 5 450 例絕經(jīng)后女性 1，3，6年的基線胰島素水平，發(fā)現(xiàn)血清胰島素水平處于高限值相比低限值乳腺癌的發(fā)生風險增加了2.2倍。空腹血糖高以及高胰島素血癥無糖尿病癥狀也會增加絕經(jīng)前后女性罹患乳腺癌的風險。意大利一項對于10 786名女性前瞻性研究表明，絕經(jīng)前女性血糖濃度升高相比血糖正常者，增加了3倍患乳腺癌的風險，而絕經(jīng)后女性血糖水平與乳腺癌風險無明顯統(tǒng)計學意義［10］。2型糖尿病也被證實與乳腺癌患病風險正相關(guān)。兩項前瞻性研究揭示，2型糖尿病可中度增加絕經(jīng)后女性患乳腺癌的風險，且獨立于年齡、肥胖及生殖因素［11-12］。

2.2 高胰島素血癥與乳腺癌發(fā)生的作用機制 胰島素升高能直接刺激乳腺組織上皮增生以及乳腺癌細胞增殖。同時，胰島素還能間接降低血清蛋白以及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白水平，升高血睪酮、雌激素以及胰島素樣生長因子(IGFs)水平，從而增加絕經(jīng)前后女性患乳腺癌的風險。此外，胰島素的升高還可增加游離雌二醇水平，刺激腫瘤細胞增殖;胰島素－瘦素－脂聯(lián)素軸相互作用也與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，該通路涉及細胞增殖、生存、細胞周期調(diào)解以及血管生成，最終增加乳腺癌的發(fā)生風險［13］。

2.3 高胰島素血癥、高血糖與乳腺癌的預后 高胰島素血癥、高血糖是乳腺癌預后不良的風險因素之一。流行病學研究顯示，乳腺癌患者血液中的胰島素水平高于正常人群，并與乳腺癌的復發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存率相關(guān)［11］。Goodwin 等［14］的前瞻性研究表明，具有高胰島素水平的乳腺癌患者較低胰島素水平組有

2.1倍的遠期復發(fā)率和3.3倍的病死率，高胰島素血癥與絕經(jīng)前后乳腺癌患者的疾病分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤分級等相關(guān)，導致乳腺癌無病生存期短。Bozcuk等［15］也認為血清胰島素水平是轉(zhuǎn)移性乳腺癌總生存率的獨立預后因素，高胰島素水平、血C肽濃度與乳腺癌死亡正相關(guān)。近年來研究顯示:2型糖尿病與乳腺癌預后相關(guān)。合并糖尿病的乳腺癌患者在診治后可能經(jīng)歷更高的復發(fā)、死亡風險。Patterson等［16］研究表明，合并糖尿病的早期乳腺癌患者增加超過2倍的死亡風險。同樣來自臺灣的一項研究也表明，合并糖尿病的乳腺癌患者死亡風險會增加37% ～43%［17］。

2.4 高胰島素血癥、高血糖與乳腺癌預后不良的作用機制 胰島素可直接或間接刺激腫瘤生長。胰島素通過自身受體，誘導劑量依賴型生長反應，促進有絲分裂致乳腺癌細胞生長，影響預后。胰島素還可與其他信號系統(tǒng)共同作用于IGF刺激生長，使細胞對生長因子更敏感，抑制細胞凋亡并刺激細胞增殖。IGF-1刺激與生長相關(guān)的多細胞增殖反應包括DNA、RNA及細胞蛋白合成，上調(diào)與氨基酸轉(zhuǎn)運、生物合成有關(guān)的多種基因表達。IGF-1主要通過PI-3K/Akt和Ras/MARK等信號傳導途徑調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、分化、粘附和抗凋亡的生物學行為，從而誘導多種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。IGF-1是腫瘤微環(huán)境中重要的調(diào)節(jié)因子，也與雌激素共同作用，多水平影響乳腺癌的發(fā)生和預后。高胰島素血癥胰島素抵抗誘導反應影響乳腺癌的預后，其中最重要的是炎癥反應。炎癥反應能增加脂肪細胞生成素影響血管生成，提升PAI-1的水平，改變腫瘤微環(huán)境，導致腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移。另外，高血糖狀態(tài)可以提供腫瘤細胞增殖所需能量，提供腫瘤干細胞適宜的生長環(huán)境從而促進腫瘤發(fā)展導致預后不良。目前，糖尿病與乳腺癌的共同死因以及相互作用機制正在研究中，合并糖尿病的乳腺癌患者因為考慮到心、腎、神經(jīng)毒性，接受偏低劑量抗腫瘤藥物時，可能導致耐藥，從而造成腫瘤轉(zhuǎn)歸不佳。而動物實驗結(jié)果表明，胰島素敏感性治療能夠阻斷2型糖尿病介導的乳腺腫瘤細胞進展，提示早期給予胰島素敏感治療可以延長乳腺癌負荷動物的生存［18］。最近，二甲雙胍也被證實能抑制乳腺癌干細胞生長，與化療協(xié)同抑制腫瘤細胞生長，延長乳腺腫瘤負荷動物生存，二甲雙胍還能克服乳腺癌化療、內(nèi)分泌治療、HER2抑制治療的耐藥［19］。當然，相關(guān)臨床研究還應進一步開展。

3 血脂異常與乳腺癌

3.1 血脂異常與乳腺癌的發(fā)生 最近的流行病學研究表明血脂異常與乳腺癌風險相關(guān)。血脂異常是指血清總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂升高及高密度脂蛋白降低，其常與胰島素水平升高、肥胖共存。作為代謝綜合征的兩個重要因素，高甘油三酯、低密度脂蛋白常與惡性腫瘤相伴，包括乳腺癌。Furberg等［20］的研究提示，絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)生風險與血清高密度脂蛋白水平呈負相關(guān)，高密度脂蛋白水平高限值組的乳腺癌發(fā)生風險是低限值組的1/3。Han等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在130例中國女性乳腺癌患者中，血清高密度脂蛋白水平降低，而血清胰島素、瘦素、甘油三酯升高。Lipscombe等［22］研究表明，甘油三酯在乳腺癌組織中的轉(zhuǎn)化快于周圍組織，說明甘油三酯在乳腺組織中代謝不同。Kroenke等［23］認為，低密度脂蛋白血癥還常伴有其他激素水平升高，包括雌激素、胰島素、IGF-1，他們都會導致癌發(fā)生。低密度脂蛋白水平增加乳腺癌的風險反映出不同途徑之間對于乳腺癌進展的相互依賴作用。

3.2 血脂異常與乳腺癌的預后 目前關(guān)于血脂異常與乳腺癌的關(guān)系尚未完全清楚，還需進一步研究證實。而不同的血脂成分的異常對于乳腺癌的預后影響作用不同。有研究表明，血清膽固醇指標處于高限值組相比低限值組乳腺癌患者預后更差，死亡風險更高［23］。也有研究表明，不論是年齡＜50歲還是＞60歲的患者，血清膽固醇水平與乳腺癌生存無明顯相關(guān)［24］。Bahl等［25］對 520 例早期乳腺癌患者隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清總膽固醇水平升高有增加乳腺癌復發(fā)風險趨勢，而甘油三酯水平與乳腺癌復發(fā)、死亡無明顯相關(guān)。此外，乳腺癌存活患者中也更易發(fā)生代謝綜合征，可能與抗雌激素治療引起血脂異常有關(guān)。血脂代謝影響乳腺癌預后的可能機制為乳腺惡性腫瘤細胞引起與正常細胞不同的代謝變化，或者是高甘油三脂水平導致性激素結(jié)合球蛋白降低、游離雌二醇升高，從而增加了乳腺癌復發(fā)的風險［20］。

4 高血壓與乳腺癌

高血壓是代謝綜合征的重要組成之一。流行病學研究表明高血壓與乳腺癌風險相關(guān)。Peeters等［26］證實絕經(jīng)后女性舒張壓升高，增加2倍患乳腺癌的風險，高血壓是絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)生風險的獨立預測指標。動物模型的研究顯示，高血壓對于致癌物反應敏感，且激發(fā)致癌作用［24］。高血壓對于乳腺癌預后影響的證據(jù)有限。迄今為止，研究得出的結(jié)果并不一致。Tammemagi等［27］的一項前瞻性研究(共11 075例，19年隨訪)顯示，合并高血壓的癌癥患者總死亡率輕度增加，但與乳腺癌死亡無明顯關(guān)系。研究同時發(fā)現(xiàn)，高血壓在非洲裔美國乳腺癌患者中存在比例(63.4%)遠高于白人患者(35.5%)，而在診斷乳腺癌之前患高血壓的非裔美國女性生存更差，控制高血壓可提高非裔美國女性乳腺癌患者的總生存率。高血壓對于乳腺癌生存不良影響的潛在機制尚不清楚。高血壓患者常常伴有中心性肥胖或糖尿病以及低脂聯(lián)素水平。胰島素抵抗或許可以解釋部分聯(lián)系，但證據(jù)尚有爭議，需要更多研究解釋兩者的關(guān)系。

5 總結(jié)

綜上所述，代謝綜合征每一單項指標大都與乳腺癌的發(fā)生和預后相關(guān)。代謝紊亂是乳腺癌的重要臨床征象。代謝綜合征與乳腺癌有著多基因、多因素共同起源，且常常并存，注定很復雜。同時，代謝綜合征亦是乳腺癌的重要預后因素，通過胰島素抵抗、性激素水平、脂肪細胞素等多種機制相互影響。明確代謝綜合征與乳腺癌發(fā)生、預后的關(guān)系，預示著可通過生活方式、飲食習慣的干預調(diào)整(如減少脂肪攝入)防止個體代謝的異常發(fā)生，進而減少乳腺癌發(fā)生概率。可通過增加體力活動，降低體重，減少中心性肥胖，增加胰島素敏感降低乳腺癌的發(fā)生風險。使用藥物(二甲雙胍等)改善胰島素抵抗，控制血糖，提供靶向治療新的作用靶點(IGF-1受體等)，改變腫瘤微環(huán)境(PAI-1)等手段與已知的化療、放療共同作用，克服化療、內(nèi)分泌治療耐藥性，改善乳腺癌患者的預后。目前還有很多的有關(guān)代謝綜合征與乳腺癌發(fā)生及預后的作用機制尚不明確，迫切需要更多長期的、設計良好的前瞻性研究來評估，以更好地掌握兩者的關(guān)系，來指導臨床實踐，為乳腺癌的防治工作提供理論依據(jù)。

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