結(jié)直腸癌預(yù)后影響因素的COX回歸分析

郭小泉，劉 佳，楊 勇

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，近年來的發(fā)病率有逐漸增加的趨勢。雖然隨著內(nèi)窺鏡診斷技術(shù)的普及和以手術(shù)為主的綜合治療的開展，一定程度上改善了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，但中晚期患者的5年生存率僅為50%［1］。這主要是由于影響結(jié)直腸癌患者生存率的因素不甚清楚，缺乏合理的預(yù)后評估體系，以致臨床醫(yī)生的決策缺乏決定性證據(jù)。因此，對結(jié)直腸癌預(yù)后因素的大樣本研究十分必要。本文對598例結(jié)直腸癌患者的臨床與病理資料進行分析，以期篩選出影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素，為臨床評價體系的建立提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年5月至2010年3月在我院確診且行隨訪的598例結(jié)直腸癌患者為研究對象，詳細臨床與病理資料見表1。

表1 598例結(jié)直腸癌患者的臨床與病理資料

1.2 資料的收集與隨訪 自確診日期起對598例結(jié)直腸癌患者的相關(guān)資料進行隨訪，隨訪形式為信訪、電話訪問及門診復(fù)查等。隨訪截止時間為2012年5月7日，中位隨訪時間為29個月，隨訪率為100%。

1.3 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SAS 9.2統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。先進行單因素Kaplan-Meier生存分析，然后對單因素有統(tǒng)計學(xué)意義的所有變量構(gòu)建非比例風(fēng)險的COX模型，對影響結(jié)直腸癌患者生存進行多因素統(tǒng)計分析，檢驗標準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素Kaplan-Meier分析結(jié)果 598例結(jié)直腸癌患者 1、3、5年的生存率分別為 91.79%、56.14%、21.89%，中位生存時間為39個月，生存曲線見圖1。單因素 Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示年齡、Ducks分期、病理類型、淋巴是否轉(zhuǎn)移、血清CEA、糖鏈抗原CA19-9、CA242及腫瘤大小8個變量中各組患者的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)。

圖1 598例結(jié)直腸癌患者的生存曲線(K-M法)

2.2 多因素COX分析結(jié)果 本組資料協(xié)變量與時間的交互作用結(jié)果見表2。由表2可見，腫瘤大小、CA19-9及年齡3個變量與時間無交互作用(均P＞0.05)，滿足比例風(fēng)險假定檢驗。而Ducks分期、病理類型、淋巴轉(zhuǎn)移情況、血清CEA、CA242的效應(yīng)隨時間變化而變化(均P＜0.05)，屬時協(xié)變量，因此，這5個變量需加入時間交互作用項后才能引入模型。引入時間交互作用項后，對5個協(xié)變量行Schoenfeld殘差與生存時間的多元線性回歸，結(jié)果顯示，其與時間交互作用的模型滿足PH假定，可以引入COX比例風(fēng)險模型。多因素COX分析結(jié)果顯示結(jié)直腸癌的Ducks分期、年齡、病理類型、血清CEA及CA242的含量是影響其預(yù)后的因素，具體數(shù)據(jù)見表3。

表2 8個變量與時間的交互作用

表3 結(jié)直腸患者生存資料的COX多因素分析

3 討論

結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤，在我國其發(fā)病率以每年5%的速率遞增［2］。雖然國內(nèi)外很多文獻對結(jié)直腸癌的預(yù)后因素進行了COX比例風(fēng)險模型多因素分析，但都未行PH假定檢驗的考察。在應(yīng)用COX比例風(fēng)險模型前，應(yīng)先進行PH假定檢驗，如不滿足比例風(fēng)險假定，COX模型是無效的，進而導(dǎo)致不一致的參數(shù)估計或不正確的推斷。一方面，對于不滿足PH假定的變量，其相應(yīng)的檢驗效能會降低，對模型內(nèi)其他滿足PH假定的變量，由于模型失擬，檢驗效能也會降低;另一方面，對風(fēng)險比隨時間增加的協(xié)變量，其相對危險度(RR)會高估，而對常見的交叉風(fēng)險情形，RR會低估。而本研究在應(yīng)用COX比例風(fēng)險模型前，先行PH假定檢驗，并對與時間有交互作用的變量進行校正，增加了結(jié)論的可信度。

Ducks分期是可以確定的影響結(jié)直腸癌患者生存預(yù)后的因素，很多文獻的研究結(jié)果均顯示Ducks分期是影響結(jié)直腸癌預(yù)后生存的一項重要因素［3-5］，本研究結(jié)果也證明Ducks分期是結(jié)直腸癌的一項獨立預(yù)后指標，即認為Ducks分期早，預(yù)后較好，分期晚，則預(yù)后較差。CEA是一種相對分子質(zhì)量為20萬的糖蛋白，是胃腸道惡性腫瘤的特異性抗原;糖鏈抗原CA242是近十年來選出的腫瘤標志物，是能識別許多器官的腫瘤細胞脫落血清中的唾液酸化的糖鏈抗原，是診斷早期結(jié)直腸癌的一個較有價值的指標，可以用來彌補CEA的不足。目前，大多數(shù)研究并未將血清中CEA含量及CA242列入影響結(jié)直腸癌生存的因素進行分析，而本研究明確血清中CEA、CA242陰性是結(jié)直腸癌生存預(yù)后的保護因素。有關(guān)年齡是否對結(jié)直腸癌的預(yù)后有影響的報道結(jié)論并不一致［6］，本研究單因素及多因素分析結(jié)果均顯示年齡為結(jié)直腸癌預(yù)后的影響因素(均P＜0.05)，即年齡為結(jié)直腸癌生存預(yù)后的保護因素，這可能與年輕人的腫瘤病理類型惡性，癌細胞分化低且容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移相關(guān)，另外年輕人往往對疾病的嚴重性不夠重視，到確診時可能已屬晚期。腫瘤的組織學(xué)分型也影響患者預(yù)后，高分化的腫瘤生存期較長，而低分化的腫瘤預(yù)后較差。有研究顯示，高分化腺癌者預(yù)后最佳，其他依次為乳頭狀腺癌、中分化腺癌、黏液腺癌及低分化腺癌［1］，這與本研究結(jié)果相似。

有文獻報道淋巴轉(zhuǎn)移是影響結(jié)腸癌患者預(yù)后最重要的危險因素［7］，但本研究結(jié)果顯示淋巴轉(zhuǎn)移僅在單因素分析時有統(tǒng)計學(xué)意義，即在不考慮其他因素時，有無淋巴轉(zhuǎn)移的患者，其生存預(yù)后狀況可能是不同的。一些研究認為腫瘤大小也是結(jié)腸癌的預(yù)后影響因素［8］，本研究單因素分析顯示腫瘤大小有意義，但多因素分析未發(fā)現(xiàn)其與預(yù)后有關(guān)，這可能是因為腫瘤大小和Ducks分期相關(guān)，在多因素變量校正時修正了其影響。

綜上所述，腫瘤的Ducks分期、年齡、病理類型、血清CEA、CA242是結(jié)腸癌生存預(yù)后的影響因素，臨床醫(yī)師在進行臨床治療方案制定及判斷預(yù)后時，應(yīng)充分考慮上述因素，選擇適合有效的治療和隨訪方案。

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