應(yīng)激影響記憶的神經(jīng)遞質(zhì)作用機(jī)制＊

馬 雷 王 嵐 王學(xué)義

1 糖皮質(zhì)激素

既往研究顯示,糖皮質(zhì)激素可能對(duì)記憶產(chǎn)生正反兩方面的作用,這兩種彼此矛盾的結(jié)論促使人們以新的角度研究應(yīng)激激素在記憶過(guò)程中的作用。最近研究提示,糖皮質(zhì)激素在記憶的獲得、鞏固、提取過(guò)程中均發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。在記憶獲得和鞏固的研究中發(fā)現(xiàn),隨著劑量的不同,糖皮質(zhì)激素顯示出雙向調(diào)節(jié)的作用。在水迷宮實(shí)驗(yàn)中,與溫水組(25℃)相比冷水組(19℃)大鼠更易獲得空間記憶;但注射相同劑量的皮質(zhì)醇后,冷水組大鼠空間記憶受損,而溫水組大鼠的記憶卻增強(qiáng)。血皮質(zhì)酮檢測(cè)發(fā)現(xiàn):冷水刺激后大鼠血皮質(zhì)酮濃度升高,在此范圍內(nèi)的升高可以提高記憶的獲得能力,而溫水刺激的大鼠血皮質(zhì)酮升高幅度較小,因此溫水組大鼠的空間記憶比冷水組差。注射皮質(zhì)醇后,冷水組大鼠血皮質(zhì)酮濃度過(guò)高反而抑制了記憶的形成;因此其空間記憶較溫水組差[2]。以上試驗(yàn)證明:糖皮質(zhì)激素對(duì)記憶的影響遵循倒“U”字形曲線(xiàn)的劑量反映關(guān)系,過(guò)高或過(guò)低的皮質(zhì)醇均不利于記憶的獲得。同樣,能否正確提取記憶也受糖皮質(zhì)激素的影響。De等[3]在對(duì)人類(lèi)記憶的研究中發(fā)現(xiàn),回憶測(cè)驗(yàn)前使用糖皮質(zhì)激素可以損害中性詞語(yǔ)的記憶成績(jī)。采用情緒應(yīng)激誘發(fā)模式的研究顯示,皮質(zhì)醇升高較多的被試者詞語(yǔ)記憶成績(jī)下降[4]。隨后的研究發(fā)現(xiàn),海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜上含有高密度的皮質(zhì)醇激素受體,分為 I型和II型。I型對(duì)皮質(zhì)醇有較高的親和力,稱(chēng)為鹽皮質(zhì)激素受體(MR),II型受體對(duì)皮質(zhì)醇親和力低,稱(chēng)為糖皮質(zhì)激素受體(GR)。由于海馬中皮質(zhì)醇激素受體密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他腦區(qū),故海馬可參與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)的反饋調(diào)節(jié),與此同時(shí),海馬也成為糖皮質(zhì)激素影響的主要靶區(qū)。慢性應(yīng)激以及長(zhǎng)期給予外源性皮質(zhì)醇均可以使海馬CA 3區(qū)的GR mRNA表達(dá)減少,對(duì)HPA軸的抑制作用減弱;與之相反,GR受體拮抗劑RU 486可以使GR mRNA在海馬CA 3區(qū)的表達(dá)增加。由此可見(jiàn)慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致海馬對(duì)HPA軸的反饋調(diào)節(jié)功能減弱,從而使皮質(zhì)醇分泌增多,而過(guò)高濃度的皮質(zhì)醇又會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元喪失;隨著神經(jīng)元喪失的增多,血漿皮質(zhì)醇的濃度進(jìn)一步升高,直至出現(xiàn)負(fù)反饋失控。以上過(guò)程被認(rèn)為是慢性應(yīng)激導(dǎo)致海馬功能受損的機(jī)制之一,從而導(dǎo)致某些記憶受損或喪失。

2 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素(N E)作為一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì),與記憶密切相關(guān)。A rnten等[5]研究發(fā)現(xiàn),N E對(duì)記憶的影響亦遵循倒“U”字型劑量反應(yīng)關(guān)系。即適當(dāng)水平的N E,有利于記憶的提取,而過(guò)高濃度的N E(如:應(yīng)激狀態(tài)或注射皮質(zhì)醇)則會(huì)引起記憶提取功能受損[6]。近期研究證實(shí),N E能夠調(diào)節(jié)包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的許多激素對(duì)記憶的影響[7]。Benno等[8]發(fā)現(xiàn):皮質(zhì)醇損傷長(zhǎng)期記憶是通過(guò)激活海馬及杏仁基底外側(cè)核(BLA)的去甲腎上腺素能受體來(lái)完成的。在此實(shí)驗(yàn)中,給大鼠注射β-腎上腺素能受體,可以阻斷因海馬內(nèi)注射皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的記憶提取受損,而單獨(dú)注射普奈洛爾卻未發(fā)現(xiàn)有任何記憶功能的改變;若注射β-受體興奮劑扎莫特羅則可以導(dǎo)致記憶提取的受損,此效果與海馬內(nèi)注射皮質(zhì)醇類(lèi)似。Zhao等[9]也證實(shí),普奈洛爾可以阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的物質(zhì)相關(guān)記憶的再提取。進(jìn)一步的定位實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在海馬及BLA區(qū)內(nèi)注射β-腎上腺素能受體阻斷劑阿替洛爾可以阻斷海馬內(nèi)注射皮質(zhì)醇所致的記憶提取受損。由此可見(jiàn),β-去甲腎上腺素能受體在皮質(zhì)醇對(duì)記憶的影響中發(fā)揮了重要作用。

3 5-羥色胺

5-羥色胺(5-HT)在記憶的各階段都發(fā)揮著重要的作用[10]。研究證實(shí):提高海馬的5-HT濃度可以增強(qiáng)記憶,提高認(rèn)知功能[11];而5-HT代謝降低則會(huì)導(dǎo)致記憶受損[12]。5-HT與不同的受體結(jié)合發(fā)揮的作用也不同,因此5-HT受體成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。現(xiàn)已證實(shí)5-HT受體存在多個(gè)亞型,其中包括了 5-HT1 A、5-HT1 B、5-HT1 D、5-HT2 A、5-HT2B/2 C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7。通過(guò)注射氯胺酮(Ketam ine,損傷記憶的藥物)的方法,L iy等[13]制造出短期記憶受損的模型,而后通過(guò)全身或立體定位技術(shù)局部注射以上各受體的激動(dòng)劑或阻斷劑,結(jié)果顯示:5-HT1 A、5-HT7受體激動(dòng)劑可以逆轉(zhuǎn)短期記憶受損,5-HT6受體阻斷劑亦有此功能;單獨(dú)注射5-HT1 A、5-HT1 B、5-HT1 D、5-HT2 A、5-HT2 B/2 C、5-HT3、5-HT4阻斷劑對(duì)記憶無(wú)影響,對(duì)氯胺酮造成的短期記憶受損亦無(wú)影響。Harvey等[14]在對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)模型的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn),應(yīng)激1周的大鼠空間記憶受損,與此同時(shí)海馬5-HT1 A受體密度增加,但配體結(jié)合率卻明顯降低,前額葉的5-HT2 A受體密度無(wú)變化,但配體結(jié)合率卻明顯增加?；蛏飳W(xué)的研究發(fā)現(xiàn)[15],5-HT 7受體缺失小鼠的恐懼線(xiàn)索記憶受損,但空間記憶保持完整,同時(shí)可見(jiàn)海馬CA 1區(qū)的突觸可塑性降低。Zoltan等[16]通過(guò)對(duì)小鼠的水迷宮及Y迷宮行為學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)了5-HT1 A受體缺陷小鼠空間記憶明顯受損。以上研究表明,5-HT在記憶過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,對(duì)記憶的影響隨受體所在部位及其種類(lèi)的不同而變化。

4 谷氨酸

谷氨酸是腦內(nèi)一種興奮型神經(jīng)遞質(zhì),應(yīng)激可使谷氨酸水平升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體興奮可以促進(jìn)記憶的獲得、鞏固和提取[17];完全阻斷谷氨酸受體則導(dǎo)致記憶受損,并降低神經(jīng)突觸的可塑性[18]。谷氨酸受體分為兩種類(lèi)型:離子型谷氨酸受體(iGluR)和代謝型谷氨酸受體(mGluR)。iGluR可分為:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AM PA)受體和紅藻氨酸(KA)受體。mGluR屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的第3家組成員。目前研究較多的是NMDA及AM PA受體。

AM PA 受體有GluR 1～4(GluR A～D)4個(gè)亞單位,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),不同區(qū)域的分布有所差異。在海馬內(nèi),AM PA受體主要由GluR 1/2和GluR 2/3組成的異聚體構(gòu)成。AM PA受體介導(dǎo)快興奮性突觸后電位,這有助于NMDA受體通道的開(kāi)放。經(jīng)研究證實(shí),GluR1亞單位的功能與空間工作記憶有關(guān),GluR1亞單位基因除小鼠的海馬CA 3記CA 1區(qū)缺乏長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP),其空間參考記憶功能正常,但卻出現(xiàn)特殊的空間工作記憶障礙[19]。Conboy等[20]證實(shí),GluRA 2受體與應(yīng)激易化學(xué)習(xí)、長(zhǎng)時(shí)記憶提取有關(guān),并且是通過(guò)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素發(fā)揮這一作用。

NMDA受體屬于電壓、配體雙重門(mén)控離子通道,是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸敏感性離子通道受體,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了7種NMDA 受體亞單位,即NR1、NR2 A～D、NR3 A和NR3 B。NMDA受體在海馬CA 1區(qū)最為密集。NMDA受體依賴(lài)性L(fǎng)TP與記憶有關(guān),它可以增加環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、鈣/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ(CaM PKⅡ)和有絲分裂原活化蛋白激酶(MA PK)的磷酸化[21],以上物質(zhì)均有增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能的作用。應(yīng)用NMDA受體拮抗劑可阻斷海馬LTP的誘導(dǎo),使記憶受損。NMDA受體的激活可能與Ca2+大量?jī)?nèi)流進(jìn)入突觸后膜有關(guān),Ca2+作為第二信使,在LTP形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此普遍認(rèn)為NMDA受體的興奮與記憶的形成密切相關(guān)。但是持續(xù)、過(guò)度的興奮NMDA受體又會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,引發(fā)神經(jīng)毒性作用。此過(guò)程與阿爾茨海默病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。近期研發(fā)的抗癡呆藥物金剛烷就是一種NMDA受體拮抗劑,經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)能夠改善記憶[22]。Chris等[23]提出:谷氨酸的濃度過(guò)高或過(guò)低對(duì)認(rèn)知及記憶功能都將有不利的影響。由于慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致海馬谷氨酸水平異常升高[24],因此谷氨酸水平的變化可能成為應(yīng)激損傷記憶的機(jī)制之一。

5 雌激素

雌激素在調(diào)節(jié)認(rèn)知記憶功能、應(yīng)對(duì)應(yīng)激等方面亦發(fā)揮著重要的作用。雌激素水平隨著動(dòng)情周期的變化而波動(dòng),在動(dòng)情周期的前期,雌激素水平會(huì)達(dá)到最高峰。通過(guò)研究應(yīng)激與記憶的關(guān)系,Luine等[25]發(fā)現(xiàn),在經(jīng)歷相同的慢性應(yīng)激(束縛21天)后,雄鼠的空間記憶功能受損而雌鼠的空間記憶卻未受損,有的甚至?xí)兴鰪?qiáng)[26]。組織學(xué)證實(shí):慢性應(yīng)激后雄鼠海馬CA 3區(qū)樹(shù)突的長(zhǎng)度明顯下降,而雌鼠海馬CA 3區(qū)樹(shù)突的長(zhǎng)度卻無(wú)變化。M cewen等[27]在對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的研究中也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象,雄性在慢性應(yīng)激后其海馬錐形細(xì)胞密度明顯降低,而雌性卻無(wú)類(lèi)似變化。W ise等[28]研究證實(shí)了雌激素有神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的作用。以上研究均表明雌激素與記憶功能密切相關(guān)。

6 問(wèn)題與展望

神經(jīng)遞質(zhì)在記憶的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,通過(guò)研究神經(jīng)遞質(zhì),可以發(fā)現(xiàn)大腦認(rèn)知功能的物質(zhì)基礎(chǔ)和內(nèi)在規(guī)律;我們也可以通過(guò)研究神經(jīng)遞質(zhì)受體的分布規(guī)律,探尋相應(yīng)腦區(qū)的功能特點(diǎn)。目前的研究結(jié)果提示:神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變可能是個(gè)體在遭受應(yīng)激后記憶受損的重要原因,那么通過(guò)改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平,即可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)由應(yīng)激引起的負(fù)面影響,達(dá)到提高認(rèn)知功能的目的。這將為改善記憶功能的新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

[1]Song L,Che W,Min-Wei W,et al.Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress[J].Pharmacol Biochem Behav,2006,83(2):186-193

[2]Akirav I,Kozenicky M,Tal D,et al.A facilitative role for corticos-terone in the acquisition of a spatial task under moderate stress[J].Learn Mem,2004,11(2):188-195

[3]De D J,Roozendaal B,Nitsch R M,et al.Acute cortisone administration impairs retrieval of long-term declarative memory in humans[J].Nat Neurosci,2000,3(4):313-314

[4]Wolf O T,Schommer N C,Hellhammer D H,et al.The relationship between stress induced cortisol levels and differs between men and women[J].Psychoneuroendocrinology,2001,26(7):711-720

[5]Arnsten A F.Stress impairs prefrontal cortical function in rats and monkeys:Role of dopamine D1 and norepinephrine alpha-1 receptor mechanism s[J].Prog Brain Res,2000,126(4):183-192

[6]Barros D M,Melloe S T,De D T,et al.Si multaneous serotonergic-1A and cholinergic muscarinic receptors in cortical structures of the rat[J].Behav Brain Res,2001,124(1):1-7

[7]Roozendaal B,Quirarte G L,McGaugh J L.Glucocorticoids interact with the basolateral amygdale beta-adrenoceptor-cAMP/cAMP/PKA system in influencing memory consolidation[J].Eur J Neurosci,2002,15(3):553-560

[8]Roozendaal B,Hahn E L,Nathan SV,et al.Glucocorticoid effects on memory retrieval require concurrent noradrenergic activity in the hippocampus and basolateral amygdale[J].J Neurosci,2004,24(37):8161-8169

[9]Zhao L Y,Shi J,Zhang X L,et al.Stress enhances retrieval of drugrelated memories in abstinent heroin addicts[J].Neuropsy-chopharmacology,2010,35(3):720-726

[10]Schmitt J A,Jorissen B L,Sobczak S,et al.Tryptophan depletion impairs memory consolidation but improves focussed attention in healthy young volunteers[J].J Psychopharmacol,2000,14(1):21-29

[11]Lieben C K,Van O,Deutz N,et al.Acute tryptophan depletion induced by a gelatin based mixture impairs object memory but not affective behavior and spatial learning in rats[J].Behav Brain Res,2004,151(1-2):53-64

[12]Haider S,Saleem S,Shameem S,et al.Is anorexia in thioacetam ide-induced cirrhosis related to an altered brain serotonin concentration[J].PolJ Pharmacol,2004,56(1):73-78

[13]Liy-Salmeron G,Meneses A.Role of 5-HT1-7 receptors in short and long-term memory for an autoshaping task:Intrah ippocampal manipulations[J].Brain Res,2007,1147(5):140-147

[14]Harvey B H,Naciti C,Brand L,et al.Endocrine,cognitive and hippocampal/cortical 5HT receptor 1A/2A changes evoked by a ti me-dependent sensitisation(TDS)stress model in rats[J].Brain Res,2003,983(1-2):97-107

[15]Roberts A J,Krucker T,Levy K A,et al.M ice lacking 5-HT receptors show specific impairments in contextual learning[J].Eur J Neurosci,2004,19(7):1913-1922

[16]Sarnyai Z,Sibille E L,Pavlides C,et al.Impaired hippocampal-dependent learning and functional abnormalities in the hippocampus in m ice lacking serotonin(1A)receptors[J].Proc NatlAcad Sci US A,2000,97(26):14731-14736

[17]Robbins T W,Murphy E R.Behavioural pharmacology:40 years of progress,with a focus on glutamate receptors and cognition[J].Trends Pharmacol Sci,2006,27(3):141-148

[18]Cohn J,Cory-Slechta D A.Lead exposure potentiates the effects of NMDA on repeated learning[J].Neurotoxicol Teratol,1994,16(5):455-465

[19]Salinska E,Stafiej A.M etabotropic glutamate receptors(mGluRs)are involved in early phase of memory formation:Possible role of modulation of glutamate release[J].Neurochem Int,2003,43(4-5):469-474

[20]Conboy L,Sandi C.Stress at learning facilitates memory formation by regulating AM PA receptor trafficking through a glucocorticoid action[J].Neuropsycho pharmacology,2010,35(3):674-685

[21]Reisel D,Bannerman D M,Schmitt W B,et al.Spatial memory dissociations in mice lacking GluR1[J].Nat Neurosci,2002,5(9):868-873

[22]Ahmed T,Frey J U.Plasticity-specific phosphorylation of CaM KⅡ,MAP-kinases and CREB during late-LTPIn rat hippocampal slices in vitro[J].Neuropharmacology,2005,49(4):477-492

[23]Parsons C G,Stpffler A,Danysz W,et al.Memantine:A NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system-too little activation is bad,too much is even worse[J].Neuropharmacology,2007,53(6):699-723

[24]Zhang H N,Zheng H.Effect of chronic stress on long-term potentiation of hippocampus and neurotransmitter of amino acid in rats[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation,2006,10(6):176-178

[25]Luine V.Sex differences in chronic stress effects on memory in rats[J].Stress,2002,5(3):205-216

[26]Kitraki E,Kremmyda O,Youlatos D,et al.Gender-dependent alterations in corticosteroid receptor status and spatial performance following 21 days of restraint stress[J].Neuroscience,2004,125(1):47-55

[27]Mcewen B S.The neurobiology of stress:From serendipity to clinical relevance[J].Brain Res,2000,886(1-2):172-189

[28]Wise P M,Dubal D B,Wilson ME,et al.Minireview:Neuroprotective effects of estrogen-new insights into mechanism s of action[J].Endocrinology,2001,142(3):969-973