幾種中藥的保肝作用研究進(jìn)展

陳科力，易 休

(湖北中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，武漢430065)

病毒性肝炎、肝纖維化、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損害及肝硬化、肝癌等肝病是當(dāng)今威脅人類健康的一類主要疾病.我國是肝病發(fā)生率較高的國家，而保肝包括保護(hù)肝細(xì)胞，加速肝功能恢復(fù)，促使肝細(xì)胞再生，防止肝纖維化的產(chǎn)生等，是治療早期肝病的重要治療方法.多年來，有不少文獻(xiàn)報道了中藥對急慢性肝臟損傷疾病有確切療效，其中很多具有減輕肝細(xì)胞和組織損傷、促使受損肝細(xì)胞修復(fù)與再生、恢復(fù)肝臟功能的作用.現(xiàn)將近十年來研究較多的一些保肝中藥作一綜述.

1 白芍

白芍總苷(total glucosides of paeonia，TGP)是從芍藥干燥根部提取的有效成分，主要含芍藥苷(paeoniflorin)、芍藥內(nèi)酯苷(albiflorin)、羥基芍藥苷(hydroxyl-paeoniflorin)、苯甲酰芍藥苷(benzoylpaeoniflorin)等化合物.有關(guān)藥理及臨床研究發(fā)現(xiàn)［1］，TGP(60、120、240 mg/kg)對 CCl4誘導(dǎo)小鼠化學(xué)性肝損傷模型灌胃給藥，均能降低血漿中升高的轉(zhuǎn)氨酶水平，病理檢查也發(fā)現(xiàn)其可明顯減輕肝組織壞死范圍及程度，減少炎細(xì)胞浸潤.同時發(fā)現(xiàn)TGP可降低肝勻漿中升高的MDA水平，使降低的肝勻漿SOD、GSH2Px酶活性升高，對CCl4致小鼠急性化學(xué)性肝損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與其抗自由基、提高抗氧化物酶的活性等有關(guān).在CC14誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型，TGP 給藥(40，80，160mg/kg，ig)均明顯降低血清 ALT，AST，ALP，HA 和 PCⅢ水平;升高白蛋白水平及白蛋白球蛋白比值(A/G).TGP(60，120和240mg/L)能明顯降低HSC體外分泌的HA和PCln水平，促進(jìn)HSC凋亡，明顯改善肝臟病理組織狀況［2］.另外，有研究發(fā)現(xiàn)TGP對免疫性肝損傷也具有保護(hù)作用［3］.但盡管TGP的保肝作用良好，也有研究顯示肝損傷大鼠對TGP的吸收速度較正常大鼠快，吸收量較大，消除較慢，提示臨床要針對不同的機(jī)體狀態(tài)，設(shè)計合理安全的劑量，以免給藥量過大引起蓄積和毒性反應(yīng)［4］.

2 柴胡

柴胡是常用中藥，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為柴胡性味苦、微寒，歸肝膽實經(jīng)，具有發(fā)表和里、退熱升陽、舒肝開郁的功效.臨床上柴胡作為小柴胡湯的君藥常用于病毒性肝炎的治療.有研究表明，柴胡、黃芩配伍均能降低CCl4引起的小鼠血清ALT酶升高，對抗CCl4所致急性肝損傷，尤其以柴胡黃芩2∶1配伍效果最顯著［5］.另外，柴胡黃芩配伍后不僅抑制肝內(nèi)氧自由基的生成，而且提高肝臟中抗氧化劑和自由基清除劑谷胱甘肽GSH的防御作用，從而產(chǎn)生較好的抗脂質(zhì)過氧化作用，改善酒精導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化引發(fā)的一系列病理反應(yīng)，達(dá)到防治酒精性肝損傷的目的，且以柴胡黃芩1∶2 組合效果最佳［6］.據(jù)報道［7］柴胡白芍不同配伍對CCl4致肝損傷有不同影響.不過柴胡的肝毒性研究也日益受到重視，有學(xué)者研究［8，9］發(fā)現(xiàn)長時間、大劑量使用柴胡水煎劑可造成大鼠明顯的肝毒性損傷，且醇提組分的肝毒性損傷程度高于水提組分，其損傷途徑與機(jī)體氧化應(yīng)激后誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，組織內(nèi)活性分子巰基損耗而造成肝組織損傷有關(guān).因此，有關(guān)柴胡的保肝作用與肝毒性之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究，以確保柴胡在臨床上的安全使用.

3 大黃

大黃在我國應(yīng)用歷史悠久，療效廣泛，主要含蒽醌及鞣質(zhì)類活性物質(zhì)，其中蒽醌衍生物是最主要的藥效物質(zhì)，現(xiàn)代藥理研究表明其所含蒽醌等成分具有瀉下、止血、抗炎等多種作用，且現(xiàn)在還常用于慢性肝炎、腎功能衰竭等疾病的長期治療.近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［10］，大黃對化學(xué)致毒物所致動物肝損傷及肝損傷動物形態(tài)改變均有保護(hù)或消除作用，明顯降低SGPT值，恢復(fù)肝細(xì)胞正常功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝細(xì)胞RNA合成;刺激人體產(chǎn)生干擾素;增強(qiáng)犬膽收縮，松弛奧狄氏括約肌，增加膽紅素和膽汁酸的含量，促進(jìn)肝內(nèi)毛細(xì)膽管疏通.有利于消除炎癥，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、排石.臨床亦表明:大黃能降低黃疸指數(shù)和SGPT值，恢復(fù)肝功能.并可阻止輕型肝炎向重癥肝炎的轉(zhuǎn)化，減少并發(fā)癥，降低死亡率.然而，近年有報道大黃中成分對機(jī)體的肝腎功能有不良影響，長期應(yīng)用可能引起肝腎損害.由田等［11］發(fā)現(xiàn)大黃對小鼠肝臟具有毒害作用，毒害作用隨大黃劑量增加而加劇，過量大黃對肝臟的毒害作用主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性.王伽伯等［12］發(fā)現(xiàn)炮制可降低大黃肝腎毒性，其機(jī)制與結(jié)合蒽醌和鞣質(zhì)類成分的下降有關(guān)，其中游離和結(jié)合態(tài)的蘆薈大黃素及大黃素甲醚與毒性相關(guān)性最強(qiáng).肝腎生化功能指標(biāo)中，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和肌苷(CREA)反映肝腎毒性較敏感，提示可作為臨床安全性監(jiān)測指標(biāo).

4 丹參

丹參是傳統(tǒng)的活血化瘀藥之一，近年來已成為治療肝病的常用藥.有大量研究［13］發(fā)現(xiàn)丹參對酒精性肝損傷有良好的保護(hù)作用.此外，實驗藥理學(xué)證明［14］，丹參對 CCl4，D-氨基半乳糖、醋氨酚、酒精等造成的肝損傷有明顯的保護(hù)作用，并確認(rèn)脂溶性丹參酮類化合物是丹參肝臟保護(hù)作用的活性成分.另外，在國內(nèi)有動物研究表明:丹參能使肝臟結(jié)節(jié)減少，間質(zhì)炎癥反應(yīng)減輕，假小葉消失，纖維組織消散、吸收和修復(fù)，有抗纖維化的作用.同時國外也有基礎(chǔ)研究表明:丹參中的丹酚酸A能抑制肝臟星狀細(xì)胞的增殖，部分是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來實現(xiàn)的;丹參中的丹酚酸B能改善肝臟細(xì)胞的氧化損傷、減輕活性氧的堆積，能減輕肝星狀細(xì)胞的激活，從而起到保護(hù)肝臟和抗纖維化的作用［15］.丹參對CCl4所致大鼠肝損傷也有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其能夠減少肝臟脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)［16］.

5 當(dāng)歸

當(dāng)歸為臨床常用的補(bǔ)血藥，中醫(yī)稱其為“婦科要藥”，適用于血虛諸證.現(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸對肝臟也有明顯的保護(hù)作用.有研究發(fā)現(xiàn)［17］當(dāng)歸具有明顯的抗肝損傷作用，機(jī)制可能與其抗脂質(zhì)過氧化作用及改善肝細(xì)胞功能有關(guān).丁虹等［18］研究發(fā)現(xiàn)肝中NO含量的變化在免疫性肝損傷中起著重要的作用，在適合劑量下，當(dāng)歸多糖可通過影響肝中結(jié)構(gòu)型(cNOS)、誘導(dǎo)型(iNOS)一氧化氮合酶及凋亡相關(guān)基因Bax、Bd-2的表達(dá)阻斷卡介苗和脂多糖誘導(dǎo)的肝臟細(xì)胞損傷.聶蓉等［19］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖(ASP)明顯抑制了CCl4所致小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)的升高;且大劑量組減輕了CCl4所致的血糖及肝糖原的下降程度.ASP亦部分恢復(fù)了以谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平的異常改變，但對 CCl4所引起的CYP2E1活性的顯著降低無影響.同時，ASP明顯恢復(fù)了CCl4導(dǎo)致的肝臟組織病理學(xué)改變，當(dāng)歸多糖能有效預(yù)防小鼠急性四氯化碳性肝毒效應(yīng).另外，黃自平等［20］研究發(fā)現(xiàn)在肝纖維化形成的早、中期給藥能夠顯著減輕肝纖維化程度，降低肝內(nèi)膠原含量，但在肝纖維化形成之后投藥則幾乎無此作用.

5 冬蟲夏草

冬蟲夏草是我國傳統(tǒng)的滋補(bǔ)性中藥材，具有補(bǔ)腎益肺、止血化痰的作用.近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)［21］冬蟲夏草的多糖成分可明顯影響機(jī)體免疫功能，并可防治免疫損傷性肝硬化.朱家漩等［22］采用人工蟲草菌絲對大鼠免疫損傷性肝纖維化進(jìn)行預(yù)防和治療作用的研究，發(fā)現(xiàn)它可明顯減少大鼠肝內(nèi)總膠原和Ⅰ、Ⅲ型膠原在肝內(nèi)的沉積，對已形成的膠原也有一定的溶解和吸收的功效;人工蟲草治療過的肝臟其炎性細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞壞死均較模型組為輕，枯否細(xì)胞功能明顯增強(qiáng)，IgG-IC在肝內(nèi)沉積也顯著減少.人工蟲草對肝炎、肝纖維化的治療可能是多途徑的，其豐富的氨基酸含量可能與提高血清白蛋白有關(guān)，對HBsAg轉(zhuǎn)陰作用可能與提高機(jī)體免疫功能、加強(qiáng)病毒清除有關(guān).另外，也有相關(guān)報道［23］冬蟲夏草具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用，對慢性乙型肝炎有較好的療效.因此，冬蟲夏草及人工培育的人工蟲草菌絲是治療肝炎、肝硬化的一個值得深入加以研究的藥物.

6 甘草

甘草主要含有三萜皂苷類、黃酮類和多糖類成分，其中三萜皂苷類成分作為甘草的主要活性成分一直是研究的焦點.甘草酸是甘草的主要有效成分，屬于三萜皂苷的一種，有較多的研究表明甘草酸能改善CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠的病理變化，且對小鼠酒精性肝損傷也具有保護(hù)作用［24，25］;在抗 D-氨基半乳糖、脂多糖急性肝損傷，抗肝纖維化以及抗其他類型的急性肝損傷方面的作用機(jī)理方面的研究也有較多報道［26］.另外黃巖等［27］發(fā)現(xiàn)注射用甘草酸納米無菌粉對CCl4所致大鼠慢性肝損傷有更好的治療作用.18-α甘草酸二銨又稱甘利欣，是中藥甘草有效成分的第三代提取物，也有較多研究報道［28］其具有較好的抗藥物性肝損傷作用，甘利欣聯(lián)合其它藥物在治療慢性乙型肝炎以及肝纖維化方面有較顯著的作用［29，30］.

7 黃芪

黃芪主要含黃芪皂苷和黃芪多糖，具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、清熱利濕、解毒瀉火之功效.現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明［31］黃芪有調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、降低肝損傷等多種作用.近年來研究［31，32］發(fā)現(xiàn)，黃芪可明顯對抗四氯化碳(CCl4)，撲熱息痛(AAP)和無水乙醇引起的小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氮酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高，對CCl4及AAP引起的小鼠病理組織改變有明顯保護(hù)作用，其作用主要表現(xiàn)在減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生以及其代謝調(diào)節(jié)功能有關(guān).另外，黃芪對酒精肝小鼠也有保肝作用［33］.

8 姜黃

姜黃主要含揮發(fā)油類和姜黃素類成分，藥理研究發(fā)現(xiàn)姜黃及其主要有效成分姜黃素具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)肝臟等多種藥理活性［34］，其抗肝損傷作用機(jī)理主要表現(xiàn)在清除肝臟自由基、抑制肝臟炎癥反應(yīng)以及抑制肝星狀細(xì)胞活化等幾大方面［35］.陳華等［34］研究發(fā)現(xiàn)姜黃、姜黃素可明顯降低微囊藻(microcystins，MC)粗毒素染毒小鼠肝ALT、LDH和GST升高水平，明顯提高染毒小鼠肝SOD活性，降低肝MDA水平，對藻毒素引起的肝臟過氧化損傷具有明顯的保護(hù)作用，提示中藥姜黃和姜黃素可望用于藻毒素等環(huán)境肝毒物的化學(xué)預(yù)防.舒建昌等［36］研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制肝臟脂質(zhì)過氧化物的形成以及TGF-β1和PDGF的表達(dá)，從而發(fā)揮預(yù)防肝纖維化的作用.沈錦友等［37］研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制慢性酒精中毒大鼠肝組織中NFκB依賴的基因表達(dá)，抑制脂質(zhì)過氧化，從而防止酒精誘導(dǎo)的肝損傷.

9 人參

人參是我國常用的名貴藥材，已有數(shù)千年的藥用歷史.人參含有多種化學(xué)成分，其中人參皂苷是一類主要有效成分.研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷能明顯地影響體內(nèi)物質(zhì)代謝，促進(jìn)肝、骨髓及神經(jīng)細(xì)胞的再生，能顯著地抑制肝細(xì)胞中毒，使肝癌細(xì)胞“逆轉(zhuǎn)”［38］.有研究［33］表明，人參皂苷CK和人參莖葉皂苷 SSLG對實驗性CCl4致肝損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制與抗氧化有關(guān);人參須能夠顯著降低由CCl4引起的肝、脾重量增加及血清ALT、TP的升高，明顯減輕CCl4引起的肝壞死病變［39］.張學(xué)武等［40］研究發(fā)現(xiàn)人參二醇組皂苷(PDS)對梗阻性黃疸大鼠肝損傷有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與清除自由基有關(guān).付建邦等［41］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)注射用人參多糖可有效改善慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，近期療效確切，且無明顯的不良反應(yīng).

10 三七

三七為五加科三七的根，主要活性成分為三七皂苷，具有活血化瘀、消腫止痛、止血等功能，近年來用于肝炎、肝纖維化及肝硬化等多種肝病的治療取得較好療效.有學(xué)者研究［42］發(fā)現(xiàn)，三七可通過抗氧化、抗炎和改善肝臟微循環(huán)等機(jī)制有效防治酒精性肝病(ALD)導(dǎo)致的大鼠的肝脂肪病變.張桂靈等［43］發(fā)現(xiàn)三七總皂苷60、30 mg/kg能降低免疫性肝纖維化大鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶、促進(jìn)肝臟白蛋白的合成;通過肝纖維化程度分級分析可知，三七總皂苷能明顯改善受損肝臟的病理形態(tài)，降低纖維化程度.汪永忠等［44］發(fā)現(xiàn)三七總皂苷(PNS)對卡介苗(BCG)聯(lián)合脂多糖(LPS)所致免疫性肝損傷小鼠有保護(hù)作用.

11 五味子

五味子具有益氣生津、補(bǔ)腎養(yǎng)心、收斂固澀之功效.五味子單味或與其他中藥配伍用于急、慢性肝損傷的治療，可以促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)，降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活性［45］.大量研究［46，47］發(fā)現(xiàn)五味子對CCl4所致的急性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用;馬莉莎等通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)五味子炮制品對小鼠由對乙酞氨基酚(APAP)、D－氨基半乳糖 (D－Gal)引起的急性肝損傷也具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其拮抗CCl4毒性代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化對肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷有關(guān).另外，也有研究［48，49］表明五味子或五味子提取物與其他中藥聯(lián)合應(yīng)用對對乙酰氨基酚致小鼠急性肝損傷有保護(hù)作用.

12 茵陳

茵陳為菊科植物茵陳蒿的干燥幼苗，其功能是清熱利濕、利膽退黃，為治療黃疸之要藥.近年來已有研究［50］發(fā)現(xiàn)，茵陳對CCl4所致的急性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為大鼠血清ALT、SDH活性及肝臟系數(shù)均降低，肝糖原合成增加，肝臟組織病理損傷得到明顯改善;有研究［51］表明其三氯甲烷提取物是活性最大的部位.另外，茵陳蒿湯對ANIT和CCl4所致的大鼠急性肝損傷模型有保護(hù)作用［52，53］.茵陳蒿提取物對胰島素抵抗合并脂肪肝具有調(diào)解血脂作用和保肝作用，其作用機(jī)制可能與其提高抗氧化能力，恢復(fù)胰島素敏感性和降低轉(zhuǎn)移生長因子 β1(TGF-β1)水平有關(guān)［54］.

13 結(jié)語

綜上所述，中藥中有很多對急慢性肝損傷有較好保護(hù)作用的藥物，其中一些較具有共性和明確的機(jī)制是與其有效成分抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)，如柴胡、丹參;或者激活或提高了體內(nèi)抗氧化物質(zhì)的水平，如白芍，茵陳;有的則是增強(qiáng)了免疫功能，如黃芪.同時，也要注意到有些藥物在低劑量或短期應(yīng)用時具有保肝作用，在高劑量和長期應(yīng)用時也顯示肝臟毒性，如大黃、柴胡、白芍等.這在臨床應(yīng)用中是必須引起注意的.

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