2型糖尿病和非酒精性脂肪肝與脂肪細(xì)胞因子的相關(guān)性

王述進(jìn) ，左 紅 ，馮 佳 ，馬 磊 ，米明仁 ，馬黎明 ，劉旭峰 ，齊 婷，楊 華

（西安交通大學(xué)附屬西安市第九醫(yī)院，西安市鐵路中心醫(yī)院：內(nèi)分泌科1，檢驗(yàn)科2，西安 710054）

2型糖尿病與非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）關(guān)系密切，10%～75%的NAFLD患者伴有2型糖尿病[1]。二者發(fā)病率呈平行上升趨勢(shì)，且有共同的發(fā)病機(jī)制，即胰島素抵抗。2型糖尿病患者普遍存在脂肪組織尤其是腹部脂肪過(guò)度堆積，在肝臟導(dǎo)致脂代謝異常，引起肝臟胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能下降甚至凋亡，并且是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[2-4]。另外，脂肪細(xì)胞因子水平的變化也參與了肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制。本研究旨在探討2型糖尿病、NAFLD及脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇 2010年西安市第九醫(yī)院體檢中心體檢人群100例，分為兩組：正常對(duì)照組和NAFLD組，其中正常對(duì)照組（A組）47例，男23例，女24例，年齡32～62歲，均糖耐量正常，無(wú)脂肪肝；NAFLD組（B組）53例，男28例，女25例，年齡28～58歲。根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇2010年6月至2011年3月住院的2型糖尿病患者140例，年齡 34～75歲，男 74例，女 66例。根據(jù)腹部 B超將患者分為2組，2型糖尿病組（C組）79例，男43例，女36例，年齡39～75歲，糖尿病病程（6.5±2.2）年。2型糖尿病伴NAFLD組（D組）61例，男32例，女29例，年齡34～68歲，糖尿病病程（4.8±2.3）年。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查 對(duì)所有對(duì)象按照統(tǒng)一制定的表格進(jìn)行詳細(xì)的病史采集及體格檢查。受試者禁食12h，于次日晨測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。

1.2.2 生化檢測(cè) 所有研究對(duì)象留取空腹血樣做生化指標(biāo)測(cè)定，用自動(dòng)生化分析儀（日立7180）檢測(cè)肝功能、血脂及血尿酸，葡萄糖激酶方法檢測(cè)血糖水平，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)胰島素水平（Elecsys-2010），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)、β細(xì)胞功能評(píng)估：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＝空腹胰島素（mU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5；β細(xì)胞功能評(píng)估（HOMA-β）＝20×空腹胰島素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L）－3.5；采用 ELISA法測(cè)定脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平（藥盒美國(guó) GBD公司），糖化血紅蛋白（HbA1c）測(cè)定采用MQ-2000糖化血紅蛋白分析儀。

1.2.3 腹部超聲 應(yīng)用腹部超聲（西門子亞當(dāng)）判斷肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類型，辨別彌漫性脂肪肝程度[5]。

1.2.4 疾病診斷 （1）NAFLD：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)NAFLD診斷指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：無(wú)大量飲酒（酒精攝入量：男性＜20g/d，女性＜10g/d），除外病毒性肝炎，藥物性肝病，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)，肝豆?fàn)詈俗冃?，自身免疫性肝病等，腹部B超符合脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）代謝綜合征組分：采用2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南中關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，腹性肥胖（中心性肥胖）：腰圍男性＞90cm，女性＞85cm；血脂異常：TG≥1.7mmol/L，或HDL-C＜1.04mmol/L，或既往服用降血脂藥物；血壓升高：血壓≥130/85mmHg或既往有高血壓史；糖代謝異常：空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）≥6.1mmol/L，或2hPG≥7.8mmol/L，或既往有糖尿病史。（3）冠心?。孩俚湫托貝?、胸痛癥狀；②心電圖、心臟彩超、心肌核素掃描，有明確心肌缺血證據(jù)；③冠狀動(dòng)脈造影至少一支血管狹窄≥50%。具備上述①條及②③中任何1條即可診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)量資料用單因素方差分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，用非參數(shù)檢驗(yàn)分析。NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素采用 logistic回歸分析。APN、TNF-α分別與其他因素的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的臨床特征

本研究人群中NAFLD患病率為47.5%，2型糖尿病伴NAFLD占NAFLD的53.58%，占糖尿病的43.57%，研究人群的一般特征見表 1。4組中 B組年齡明顯低于C組及D組（P＜0.01），而D組年齡低于C組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

B組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、血脂、胰島素水平、HOMA-IR、肝酶、血尿酸水平顯著高于A組（P＜0.01），HOMA-β顯著低于 A 組（P＜0.01）。其空腹胰島素水平、膽固醇、甘油三酯、血尿酸水平、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase, GGT）高于C組（P＜0.01），D組體質(zhì)量、腰圍、空腹胰島素水平、甘油三酯、HOMA-IR、ALT、GGT顯著高于 C組（P＜0.01），其血壓、HOMA-IR高于 B組（P＜0.01）。

表1 各組患者的一般臨床特征Table 1 General clinical characteristics of four groups (±s)

注: FBG: 空腹血糖; HOMA-IR: 胰島素抵抗指數(shù); TBIL: 總膽紅素; DBIL: 直接膽紅素; IBIL: 間接膽紅素; ALT: 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶; AST:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶; ALP: 堿性磷酸酶; GGT: γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶; UA: 血尿酸; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; HOMA-β: β細(xì)胞功能評(píng)估。A組: 正常對(duì)照組; B組: 非酒精性脂肪肝組; C組: 2型糖尿病組; D組: 2型糖尿病合并酒精性脂肪肝組。與A組比較，B組、C組、D組, *P＜0.05, **P＜0.01; 與B組比較, C組、D組, #P＜0.05, ##P＜0.01; 與C組比較, D組,△△P＜0.01

項(xiàng)目 A組(n＝47) B組(n＝53) C組(n＝79) D組(n＝61)年齡(歲) 51±9 45±11 61±13**## 58±12**##體質(zhì)量(kg) 64±11 70±10** 70±9* 76±9**##△△腰圍(cm) 79±9 93±12** 91±10** 97±11**△△體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2) 23.2±2.3 26.1±3.0** 25.1±2.8* 26.6±3.1**FBG(mmol/L) 4.3±0.6 5.4±1.4 8.1±3.5**## 8.5±2.4**##空腹胰島素(mU/L) 5.6±2.4 11.0±6.0** 6.7±4.4## 10.8±7.0**△△膽固醇(mmol/L) 4.3±0.6 5.1±1.0** 4.4±1.3## 4.6±1.1甘油三酯(mmol/L) 1.0±0.4 2.3±1.4** 1.4±0.8*## 2.0±1.2**△△收縮壓(mmHg) 121±9 129±10 132±16** 136±16**##舒張壓(mmHg) 75±6 79±6 80±11** 82±9**##HOMA-IR 1.1±0.5 2.8±2.2** 2.3±1.6** 4.1±2.8**##△△TBIL(mmol/L) 11±3 14±7 12±6 13±7 DBIL(mmol/L) 3.5±1.1 4.1±2.2 4.1±2.1 4.3±2.4 IBIL(mmol/L) 7.9±2.2 9.9±5.1 7.4±3.2## 8.4±4.8 ALT(mmol/L) 17±9 34±14** 21±13## 28±19**△△AST(mmol/L) 20±9 29±14** 28±10* 28±12*ALP(mmol/L) 62±18 89±25** 76±26* 81±29*GGT(mmol/L) 19±9 36±17** 28±18**## 36±24**△△UA(mmol/L) 265±69 353±58** 293±90## 306±100*#LDL-C(mmol/L) 2.0±0.7 2.8±1.0* 2.8±1.0* 3.1±2.3**HDL-C(mmol/L) 1.93±0.22 1.41±0.31* 1.32±0.35* 1.33±0.29*HOMA-β 151.6±1.9 124.9±1.8** 118.9±1.9** 89.0±2.3**##

2.2 各組APN、TNF-α及C-反應(yīng)蛋白（C reactive protein, CRP）的比較

表2結(jié)果表明，B組、C組、D組與A相比，APN水平逐漸下降（P＜0.01），TNF-α水平逐漸升高（P＜0.01）。B組與C組相比，APN水平、TNF-α水平、CRP水平無(wú)明顯差異。D組與B組、C組相比，APN水平下降更明顯（P＜0.01），TNF-α水平上升明顯（P＜0.01）。

2.3 各組代謝綜合征各組分及冠心病的患病情況

表3結(jié)果表明，B組、C組及D組中，中心性肥胖、血壓升高、血脂異常、糖代謝異常，及冠心病的患病情況明顯高于A組（P＜0.01）。B組與C組相比，糖代謝異常有差異（P＜0.01），中心性肥胖高于C組（P＜0.05），血壓升高、血脂異常、冠心病患病情況與 C組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），D組血壓、血脂、冠心病的患病情況明顯高于B組及C組（P＜0.01），中心性肥胖高于C組（P＜0.05）。

2.4 與疾病的相關(guān)性分析

以非酒精性脂肪肝作為因變量，年齡、體質(zhì)量、腰圍、空腹血糖、空腹胰島素、膽固醇、甘油三酯、收縮壓、舒張壓、ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、APN、TNF-α、CRP作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，甘油三酯、TNF-α為NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除去A組，經(jīng)Spearman相關(guān)分析，APN與HOMA-IR、甘油三酯、腰圍、TNF-α呈負(fù)相關(guān)，TNF-α與空腹胰島素及HOMA-IR呈正相關(guān)，與APN呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

3 討 論

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，肥胖癥、糖脂代謝紊亂相關(guān)的 NAFLD發(fā)病率不斷上升，與普通人群相比，NAFLD患者預(yù)期壽命縮短，Admas等對(duì)420例社區(qū)確診的NAFLD患者隨訪7.6年發(fā)現(xiàn)，有53例（12.6%）患者死亡，總死亡率顯著高于普通人群。主要死亡原因?yàn)閻盒阅[瘤（15例，28%），冠心?。?3例，25%）和肝?。?例，13%）。如將入選時(shí)已有肝硬化的患者剔除，則只有2例死于肝病，因此 NAFLD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)性心血管疾病的危險(xiǎn)性顯著增高。此外，隨訪中91例（22%）發(fā)生糖尿病，96例（23%）發(fā)生血脂紊亂，94例（22%）發(fā)生高血壓，這些代謝紊亂無(wú)疑進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD患者冠心病的發(fā)生[7]。本研究顯示，NAFLD組中心性肥胖、HOMR-IR、血壓升高、血脂異常、糖代謝異常、冠心病的患病情況顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.01），且中心性肥胖、HOMR-IR、血壓升高、血脂異常、及冠心病患病情況與2型糖尿病組無(wú)顯著性差異，而2型糖尿病合并NAFLD組HOMR-IR、各代謝紊亂、冠心病的患病情況顯著高于NAFLD組及2型糖尿病組，有疊加效應(yīng)預(yù)示2型糖尿病合并NAFLD危害程度更嚴(yán)重。一方面，2型糖尿病是目前日益增多的NAFLD的重要病因，另一方面，NAFLD可通過(guò)胰島素抵抗和高胰島素血癥導(dǎo)致糖耐量減退，甚至發(fā)展成糖尿病，二者既可能為一個(gè)病因的兩個(gè)系統(tǒng)表現(xiàn)，又可能具有相互促進(jìn)鏈?zhǔn)綈盒匝h(huán)關(guān)系[8-11]，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，這是由于人們體力活動(dòng)減少，脂肪攝入過(guò)多所致。本研究顯示，NAFLD組發(fā)病年齡低于2型糖尿病組及 2型糖尿病合并 NAFLD組（P＜0.01），而2型糖尿病合并NAFLD組發(fā)病年齡低于2型糖尿病組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

APN是具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的脂肪細(xì)胞因子，體外培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，氧化應(yīng)激抑制APN mRNA表達(dá)和APN分泌，而APN又可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，在肥胖患者中同樣也證實(shí)脂肪組織中TNF-α表達(dá)升高。在脂肪組織中可能存在游離脂肪酸升高或浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生活性氧簇，使脂肪細(xì)胞因子分泌紊亂[12]。引起肝細(xì)胞抗損傷能力下降同時(shí)加劇了胰島素抵抗程度并參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。脂肪組織是胰島素作用的重要外周器官，而胰島素抵抗是發(fā)生2型糖尿病及NAFLD的病理基礎(chǔ)。本研究也證實(shí)了，NAFLD組APN水平是下降的，TNF-α水平是升高的，并且與2型糖尿病相似，而2型糖尿病合并NAFLD組APN水平較NAFLD組與2型糖尿病組更低，TNF-α水平較前兩組升高。本研究顯示，甘油三酯及TNF-α是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且TNF-α與空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān)，與APN呈負(fù)相關(guān)，APN與HOMA-IR、甘油三酯、腰圍、TNF-α呈負(fù)相關(guān)，這些脂肪細(xì)胞因子水平的改變與胰島素抵抗有著密切的聯(lián)系，因而除了改變不良生活方式，治療基礎(chǔ)疾病，減輕胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性外，降低氧化應(yīng)激，恢復(fù)脂肪細(xì)胞因子的水平是非常有意義的。

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