冷凍療法在泌尿系腫瘤治療中的應(yīng)用

郭宏騫， 常小峰

1 前言

隨著影像技術(shù)和外科手術(shù)設(shè)備的進(jìn)步，研究者逐漸把興趣轉(zhuǎn)向微創(chuàng)治療。在過(guò)去數(shù)十年中，冷凍技術(shù)在泌尿外科領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸增加，尤其是在腎臟和前列腺惡性腫瘤治療方面。低溫冷凍首先導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)冰晶形成，細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)和滲透壓的改變導(dǎo)致細(xì)胞脫水、細(xì)胞膜的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)冰晶形成，細(xì)胞變性壞死。冷凍期間微動(dòng)脈和微靜脈內(nèi)膜及基底膜腫脹斷裂，復(fù)溫后導(dǎo)致局部微循環(huán)內(nèi)廣泛血栓形成，進(jìn)一步加重組織缺氧，促使組織壞死。冷凍通過(guò)連續(xù)快速的凍融循環(huán)來(lái)破壞細(xì)胞，當(dāng)溫度達(dá)到-19.4℃時(shí)，即開始出現(xiàn)細(xì)胞壞死[1]。Cooper和Lee[2]于1961年發(fā)明了第一臺(tái)冷凍治療設(shè)備，奠定了現(xiàn)代冷凍消融技術(shù)的基礎(chǔ)，冷凍消融開始應(yīng)用于臨床。本文就腎臟和前列腺的冷凍技術(shù)作一闡述，主要包括其適應(yīng)證、技術(shù)特點(diǎn)、隨訪以及臨床結(jié)果。

2 前列腺腫瘤的冷凍治療

Gonder等[3]在20世紀(jì)60年代最先將冷凍消融技術(shù)引入到前列腺疾病的治療中。1964年，Gonder等首先報(bào)道采用液氮冷凍治療技術(shù)毀損動(dòng)物模型的前列腺組織獲得成功，1966年采用經(jīng)尿道途徑治療前列腺增生癥取得滿意療效。但因?yàn)樘结樂胖眉爸委焻^(qū)域和溫度的實(shí)時(shí)監(jiān)控等方面存在的局限，該技術(shù)很快就陷入了停滯不前的狀態(tài)。20世紀(jì)90年代，前列腺冷凍治療再次得以發(fā)展，這主要是因?yàn)榻?jīng)直腸超聲和尿道加溫設(shè)備的使用。但最初得到的結(jié)果并不讓人滿意，因?yàn)榇嬖谀虻拦Ｗ韬湍虻乐蹦c瘺等并發(fā)癥[4-6]。1993年，美國(guó)ENDOCARE公司開發(fā)出氬氦冷凍治療系統(tǒng)，使溫度的精確控制成為現(xiàn)實(shí)，使腫瘤微創(chuàng)治療成為可能。氬氦冷凍系統(tǒng)使用氬氣冷凍、氦氣復(fù)溫，前列腺內(nèi)外都有溫度探針，擁有標(biāo)準(zhǔn)的尿道加溫導(dǎo)管，從而有效改善了之前系統(tǒng)存在的不足[7-8]。

2.1 適應(yīng)證 目前，國(guó)內(nèi)外比較公認(rèn)的適應(yīng)證是：(1)不適合或拒絕外科手術(shù)的早期局限性前列腺癌(PCa)；(2)外科手術(shù)切除或放射治療后復(fù)發(fā)者；(3)內(nèi)分泌治療失敗者；(4)對(duì)于晚期患者可作為相對(duì)適應(yīng)證處理，主要用于緩解并控制局部并發(fā)癥，如尿路梗阻、血尿等。體積小于40 mL的前列腺行冷凍治療效果最佳。研究者建議在冷凍消融治療前行新輔助抗雄激素治療以縮小前列腺體積[7，9]。前列腺特異抗原(PSA)也是決定是否適合行冷凍治療的一個(gè)重要因素。Zisman等[7]建議對(duì)于PSA值大于15 ng/mL的患者在冷凍治療前行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。目前，冷凍治療通常作為手術(shù)、激素治療、放療(內(nèi)放療或外放療)失敗后的挽救性治療[10]。前列腺冷凍治療無(wú)絕對(duì)禁忌證，相對(duì)禁忌證包括局部進(jìn)展性疾病、尿失禁和炎癥性腸病?，F(xiàn)認(rèn)為炎癥性腸病是導(dǎo)致肛門直腸瘺發(fā)生率增高的一個(gè)重要因素[4-6]。

2.2 技術(shù)特點(diǎn) 患者處于截石位。采用脊椎麻醉(腰麻)或全身麻醉。經(jīng)直腸超聲觀察前列腺的解剖和冷凍的邊緣。會(huì)陰部放置模板，然后經(jīng)皮放置冷凍探針。放置探針的數(shù)目取決于經(jīng)直腸超聲下的前列腺解剖和治療區(qū)域。膀胱鏡檢查證實(shí)尿道完整后，放置尿道加溫導(dǎo)管和恥骨上導(dǎo)管(持續(xù)引流熱的液體)。將探針經(jīng)會(huì)陰插入前列腺瘤體內(nèi)預(yù)定部位后，接通高壓氬氣，探針遠(yuǎn)端急速膨脹，迅速形成冰球，5～15 min后接通高壓氦氣升溫至0℃～5℃，當(dāng)前列腺?gòu)?fù)溫(超聲圖上無(wú)冰球)后重復(fù)，第2次冷凍-復(fù)溫完成后拔出探針。術(shù)中44℃恒溫生理鹽水經(jīng)三腔導(dǎo)尿管膀胱灌注，持續(xù)至術(shù)后2～3 h，以防止低溫冷凍對(duì)尿道、直腸及膀胱頸部黏膜及肌層的損傷。術(shù)中采用超聲實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)冰球融合及擴(kuò)展動(dòng)態(tài)，持續(xù)監(jiān)測(cè)冰球距膀胱、直腸黏膜的距離，以使冰球完全覆蓋前列腺并避免凍傷周圍臟器。術(shù)后尿管保留至少2周。

2.3 隨訪 PSA水平是冷凍手術(shù)后隨訪的關(guān)鍵指標(biāo)，目前臨床上主要以PSA水平改變和局部癌組織殘留來(lái)判斷前列腺癌冷凍療效[11]。PSA復(fù)發(fā)患者可選擇適當(dāng)?shù)耐炀刃灾委煼绞剑绶磸?fù)冷凍、放療或激素治療。

2.4 結(jié)果 Cohen等[12]采用冷凍消融技術(shù)治療370例局限性前列腺癌患者，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)10年活檢陰性率為76.96%；低危組、中危組和高危組的10年無(wú)生化進(jìn)展生存率分別為80.56%、74.16%和45.54%；2%的患者出現(xiàn)尿失禁，0.5%患者發(fā)生尿道-直腸瘺。冷凍治療前列腺癌長(zhǎng)期隨訪結(jié)果可與外科手術(shù)相媲美，并具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。Donnelly等[13]共納入244例T1～3N0M0期患者進(jìn)行研究，PSA<20 ng/mL，前列腺體積小于60 mL，患者在接受采用3～6個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療后，分別接受冷凍治療和外照射治療。結(jié)果顯示，冷凍組患者在36個(gè)月中活檢陽(yáng)性率顯著低于放療組(7.7%vs.28.9%)，顯示冷凍組腫瘤局部控制率優(yōu)于放療組。因此，研究者認(rèn)為，雖然在36個(gè)月時(shí)患者的疾病進(jìn)展率差異很小，但隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，冷凍治療優(yōu)于放療。我院[14]采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰靶向冷凍治療局限性前列腺癌患者32例，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查PSA<0.5 mmol/L者27例，≥0.5 mmol/L者5例，其中1例術(shù)后PSA持續(xù)升高，予以輔助內(nèi)分泌治療。21例術(shù)后6個(gè)月獲前列腺穿刺活檢，全部陰性。術(shù)后6個(gè)月24例同時(shí)復(fù)查胸部X線片和全身骨掃描，未發(fā)現(xiàn)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。

3 腎臟腫瘤的冷凍治療

非侵入性成像技術(shù)使得偶然檢出的腎臟腫瘤數(shù)目越來(lái)越多,首次診斷小腎癌的發(fā)現(xiàn)率越來(lái)越高，對(duì)于小于4 cm的腎癌目前更傾向于保留腎單位的手術(shù)[15]。目前，保留腎單位的微創(chuàng)治療方式包括腹腔鏡腎臟部分切除和能量消融技術(shù)，后者包括冷凍消融、射頻消融、高強(qiáng)度聚焦超聲及微波消融。這些微創(chuàng)治療方式的優(yōu)點(diǎn)在于保留腎單位、減少發(fā)病率、減少住院時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間短。隨著冷凍消融技術(shù)的進(jìn)步、影像導(dǎo)引系統(tǒng)的發(fā)展，選擇性對(duì)原發(fā)性小腎癌進(jìn)行冷凍消融治療在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并且取得了許多令人滿意的中短期隨訪結(jié)果。

3.1 適應(yīng)證 目前冷凍消融術(shù)主要應(yīng)用于不能手術(shù)或不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的腎癌患者，如腎癌同時(shí)伴有其他嚴(yán)重疾病(冠狀動(dòng)脈疾病、周圍血管疾病或糖尿病等)；腎功能不全患者；孤立腎患者(曾行單側(cè)性根治性腎切除術(shù)，現(xiàn)對(duì)側(cè)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移)；雙側(cè)多發(fā)性腎腫瘤，特別是具有家族遺傳趨勢(shì)腎多發(fā)腫瘤綜合征(Von Hippel-Lindau疾病及遺傳性乳頭狀腎癌)的患者[16-17]。 大部分研究者將其應(yīng)用限制在外生性、實(shí)質(zhì)性、小腫瘤(腫瘤直徑<4 cm)的患者群體中。相對(duì)禁忌證包括腫瘤直徑 >5 cm，腎門腫瘤，腎內(nèi)腫瘤，囊性腎腫瘤，病變鄰近腸管、大血管[17]。絕對(duì)禁忌證包括凝血功能障礙。

3.2 技術(shù)特點(diǎn) 腎臟腫瘤的冷凍治療可采用開放、腹腔鏡或是經(jīng)皮路徑[18-21]。根據(jù)病灶的不同位置采用合適的手術(shù)路徑。例如，后外側(cè)病灶可選擇超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮路徑，而前側(cè)病灶則應(yīng)選擇腹腔鏡手術(shù)。根據(jù)外科醫(yī)生的偏好以及對(duì)解剖的熟悉程度，有些病灶也可以通過(guò)腹膜后途徑來(lái)完成。選好手術(shù)路徑后，接下來(lái)的步驟包括游離腎臟(開放或腹腔鏡)、超聲采集病灶圖像，以及經(jīng)皮或直視下放置探針。術(shù)中使用探針的數(shù)量和型號(hào)取決于腫瘤的部位和大小，對(duì)于較大的腫瘤可同時(shí)使用多個(gè)探針，對(duì)于多發(fā)性腎腫瘤病變者，一次手術(shù)可同時(shí)治療多個(gè)病灶，并可重復(fù)多次治療?，F(xiàn)代的冷凍外科已廣泛采用2次凍融循環(huán)的治療方法，以確保冷凍手術(shù)的療效。一般認(rèn)為2次凍融循環(huán)可以擴(kuò)大組織壞死范圍，特別是在冷凍區(qū)的周邊部分。重復(fù)凍融過(guò)程中，組織溫度下降加快，周邊溫度會(huì)更低，冷凍邊緣與細(xì)胞壞死邊緣也更接近。Chosy 等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，腎腫瘤治療溫度應(yīng)≤-19.4℃，但臨床治療通常使局部溫度達(dá)到-40℃，因此術(shù)中冰球范圍通常超出病灶邊緣1 cm，以確保手術(shù)的療效。目前的觀點(diǎn)是要等到超聲下冷凍病損消失后再進(jìn)行下一次冷凍。凍融循環(huán)結(jié)束后，探針解離需要一定的時(shí)間，如果在消融前拔出探針就會(huì)導(dǎo)致針道出血。探針移除后，可在針道內(nèi)放一些速即紗、明膠海綿、纖維蛋白膠等凝血介質(zhì)以防止出血。

3.3 隨訪 冷凍術(shù)后影像學(xué)檢查有助于判斷治療的效果。許多研究者[23-24]認(rèn)為增強(qiáng)磁共振是術(shù)后隨訪最有效的方式。術(shù)后30天病灶出現(xiàn)增強(qiáng)則提示預(yù)后不良。與超聲和CT相比，MRI檢查能清晰顯示病灶演變的過(guò)程，且無(wú)輻射。T1加權(quán)像上冷凍區(qū)病灶均呈等強(qiáng)度信號(hào)，T2加權(quán)像上呈低強(qiáng)度信號(hào)。首次治療3個(gè)月后磁共振上冷凍病損大小會(huì)減少40%[24]。

3.4 結(jié)果 Spaliviero等[25]報(bào)道了56例腹腔鏡腎臟冷凍消融術(shù)后隨訪結(jié)果。術(shù)前平均腫瘤大小為2.3(1.5～3.7)cm。冷凍后隨訪穿刺結(jié)果顯示2例(3.6%)患者有腫瘤殘留。3例(5.4%)患者出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶。術(shù)后3年，患者總生存率和冷凍特異性生存率分別為89%和100%。Atwell等[26]對(duì)115 例腎腫瘤患者行經(jīng)皮冷凍消融，腫瘤平均直徑3.3 cm , 87%的患者于術(shù)后第1天出院。術(shù)后3個(gè)月隨訪,112例患者獲得技術(shù)性成功，3 例腫瘤殘留。在更長(zhǎng)時(shí)間(平均13.3 個(gè)月)的隨訪中,80 例無(wú)局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展,證實(shí)經(jīng)皮腎腫瘤冷凍消融是安全有效的。Guazzoni等[27]發(fā)表了其對(duì)T1a腎臟腫瘤行腹腔鏡冷凍消融治療的8年隨訪結(jié)果，該研究中共納入123例患者(131個(gè)病灶)，腫瘤平均大小為2.14(0.5～4.0)cm。穿刺病理證實(shí)為透明細(xì)胞癌的占56.1%，平均隨訪時(shí)間61.3個(gè)月。隨訪時(shí)間長(zhǎng)于5年的患者，影像學(xué)檢查均未見復(fù)發(fā)，腫瘤特異性生存率為100%，總生存率為93.2%。我院[28]在后腹腔鏡下冷凍消融治療小腎腫瘤患者10例(共11個(gè)病灶)，病理檢查11個(gè)腫瘤中透明細(xì)胞癌8個(gè)，乳頭狀腎細(xì)胞癌2個(gè)，血管平滑肌脂肪瘤1個(gè)。10例平均隨訪16(6～21)個(gè)月。術(shù)后第1、3和6個(gè)月復(fù)查MRI，無(wú)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例,顯示冷凍消融治療腎臟腫瘤安全、微創(chuàng)，近期效果良好。

4 結(jié)語(yǔ)

腎臟腫瘤冷凍消融治療的臨床應(yīng)用較為成熟，大量試驗(yàn)及臨床實(shí)踐證明：腎臟腫瘤冷凍消融術(shù)是安全的、可行的，能快速縮小腫瘤，改善患者癥狀，減輕患者痛苦，提高生存質(zhì)量，保證綜合治療療效，具有放化療不可替代的地位，但是冷凍消融術(shù)目前仍缺乏長(zhǎng)期的臨床隨訪資料來(lái)進(jìn)一步考察其臨床療效。腎臟腫瘤冷凍消融尚存在以下不足：還沒有關(guān)于較大腫瘤的治療以及集合系統(tǒng)和腎蒂附近腫瘤冷凍消融安全性的數(shù)據(jù)。已報(bào)道的冷凍術(shù)后影像和穿刺結(jié)果非常有限。Miller等[29]推薦進(jìn)行常規(guī)穿刺隨訪，而目前只有術(shù)后6個(gè)月的穿刺結(jié)果，尚未制訂出理想的穿刺時(shí)間表。與早期數(shù)據(jù)相比，前列腺三代冷凍治療系統(tǒng)在控制并發(fā)癥方面也有了顯著改善。短期生化無(wú)病生存率與手術(shù)相當(dāng)。和腎臟冷凍治療一樣，尚需要長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估前列腺冷凍治療與傳統(tǒng)治療方式在療效方面的差異。

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