靈芝孢子粉引起藥物性肝損傷并膽系結(jié)石1例

吳創(chuàng)炎 孫進儀 宋宇虎 郭 暉 葉進△ 侯曉華

1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科 (湖北 武漢，430030) 2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所

1 病例介紹

患者女，50歲，因“眼黃、尿黃伴皮膚瘙癢兩月余”于2012年7月10日入住華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院。患者在2012年4月14日無明顯誘因出現(xiàn)濃茶樣尿，皮膚瘙癢，納差，惡心，無腹痛和發(fā)熱。5月17日到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，腹部B超示：肝內(nèi)外膽管不擴張;膽囊切面大小正常，內(nèi)可見多個強回聲后伴聲影;膽總管上段內(nèi)徑為0.5cm，中下段顯示不清;脾胰未見異常。肝功能：TBil 159.1μmol/L，DBil 107.7μmol/L，ALT 62U/L，AST 50U/L，GGT 25U/L，ALP 144U/L，Alb 40.6g/L。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性。經(jīng)還原型谷胱甘肽、思美泰治療，癥狀無緩解，黃疸無消退。6月6日再次復(fù)查腹部B超，肝內(nèi)外膽管仍無擴張，膽囊內(nèi)仍可見結(jié)石，膽總管上段內(nèi)徑為0.7cm，下段內(nèi)可見一大小約0.6×0.3cm的強回聲后伴聲影。復(fù)查肝功能：TBil 272.8μmol/L，DBil 158.1μmol/L，ALT 50U/L，AST 55U/L，GGT 22U/L，ALP 157U/L，Alb 40.8g/L。肝病相關(guān)抗體 (包括抗核抗體，抗線粒體抗體2型，抗肝腎微粒體抗體1型，抗肝細胞溶質(zhì)抗原1型，抗可溶性抗原抗體，抗平滑肌抗體等)均為陰性。磁共振膽管造影 (MRCP)提示：①膽囊多發(fā)結(jié)石，膽囊炎;②膽總管下段內(nèi)似見一小點狀低信號影，結(jié)石可疑 (見插頁圖1、圖2)。因治療效果不佳，6月18日轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院，檢查抗可溶性抗原抗體 (ENA)全套 (-)，巨細胞病毒IgM 100.2U/ml(+)，抗EBV衣殼抗原IgM(-)，抗 EBV IgG(-)，乙肝三系、HBV DNA、HCV RNA定量均為陰性。懷疑膽總管結(jié)石引起黃疸，臨床考慮為阻塞性黃疸，擬行內(nèi)窺鏡下逆行性胰膽管造影術(shù) (ERCP)，但患者要求再次轉(zhuǎn)院。

轉(zhuǎn)入我院后追問病史，患者訴自今年元月起服用靈芝孢子粉膠囊兩月余。既往“高血壓3級極高危”10年，服安博維、卡托普利、倍他樂克、氫氯噻嗪7年。無其他特殊用藥史，無飲酒史。體格檢查：皮膚鞏膜黃染，四肢軀干散在抓痕，心肺未及異常，腹平軟，無壓痛和反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征陰性。

入院后輔助檢查：7月11日血常規(guī)：RBC 3.34T/L，Hb 107g/L，WBC：N 76.00%;尿常規(guī)：膽紅素 (3+)，大便常規(guī)+隱血 (-)，ENA全套 (-)，免疫球蛋白全套 (-)，血生化：TBil 249.5μmol/L，DBil 163.6μmol/L，ALT 43U/L，AST 59U/L，GGT 20U/L，ALP 136U/L，Alb 33.3g/L，TBA 111.6μmol/L。7月12日腹部B超：膽囊多發(fā)結(jié)石，肝內(nèi)外膽管無擴張，脾胰未見明顯異常。7月13日行B超導(dǎo)向下肝臟組織活檢，肝臟活檢光鏡病理報告：肝臟活檢組織內(nèi)可見5處匯管區(qū)和3支中央靜脈分支，其中3處匯管區(qū)輕微水腫和少許淋巴細胞浸潤，匯管區(qū)內(nèi)未見界板性炎癥改變和明顯纖維組織增生和假膽管增生;兩支中央靜脈分支管壁和管周水腫，中央靜脈周圍多數(shù)肝細胞水腫和較多肝細胞明顯膽汁淤積;部分毛細膽管內(nèi)明顯膽汁淤積和膽栓淤積。較多肝細胞內(nèi)明顯膽汁淤積致肝細胞崩解壞死，部分肝細胞為小灶狀壞死和淋巴細胞浸潤 (見插頁圖3)。電鏡觀察結(jié)果：肝細胞廣泛腫脹，部分細胞核不規(guī)則;胞漿內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯擴張;線粒體大小不等，可見巨線粒體和線粒體內(nèi)結(jié)晶;部分肝細胞內(nèi)含大量淤膽性色素顆粒;毛細膽管明顯擴張、淤膽;肝竇內(nèi)皮細胞腫脹 (見插頁圖4)。結(jié)合臨床經(jīng)過、實驗室檢查、肝組織活檢光鏡和電鏡檢查，臨床診斷為：“靈芝孢子粉”引起的急性藥物性肝損傷 (DILI)并發(fā)膽系結(jié)石。

7月13日開始服用甲強龍40mg/d，輔以古拉定、天晴甘美、思美泰、滔羅特等護肝、降黃藥物治療。1周后眼黃、尿黃皮膚瘙癢癥狀明顯緩解。7月31日復(fù)查肝功能：TBil 66.2μmol/L，DBil 41.3μmol/L，ALT 51U/L，AST 31U/L，GGT 23U/L，ALP 92U/L，Alb 35.2g/L，TBA 8.0μmol/L?；颊卟∏榉€(wěn)定，8月3日帶藥出院。

2 討論

自起病以來，該患者多次轉(zhuǎn)診和檢查都未獲得準(zhǔn)確的診斷和及時的治療，在一定程度上延誤了病情。反觀整個診治過程，從中需要吸取的經(jīng)驗及教訓(xùn)如下：①臨床過程中必須嚴格謹慎地對可能引起相似臨床表現(xiàn)、實驗室檢查或影像學(xué)檢查異常的疾病進行認真排查，如果經(jīng)過排查和鑒別的每一種疾病都不能解釋現(xiàn)階段的病情，就需要考慮其他特殊類型的診斷。就本病例而言，外院影像學(xué)檢查雖然顯示為膽道系統(tǒng)結(jié)石，但是該患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及肝內(nèi)外膽管影像學(xué)表現(xiàn)并不完全支持阻塞性黃疸。此時，不能草率地診斷患者的肝功能異常是由“膽系結(jié)石”所致，必須進行進一步檢查以明確診斷，找出引起肝功能異常的真實原因［1］。②該患者檢查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒及其他相關(guān)病毒標(biāo)志物均為陰性，且無飲酒史，雖然有服用降血壓藥物(安博維，卡托普利等)7年，但期間多次檢查肝功能未見異常，故不考慮病毒性肝炎、酒精性肝病以及由降血壓藥物引起的藥物性肝損傷 (DILI)。此外患者多次B超和MRCP結(jié)果提示膽囊結(jié)石和膽總管下段結(jié)石，但始終未見肝內(nèi)外膽管擴張，故也不符合膽管梗阻引起肝功能異常。經(jīng)詳細詢問病史后，發(fā)現(xiàn)起病前3個月服用靈芝孢子粉 (1.12g/d)共兩月余，與此次肝功能異常關(guān)系密切，結(jié)合肝活檢中主要表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)和毛細膽管內(nèi)膽汁淤積，應(yīng)考慮為靈芝孢子粉引起的急性DILI［2］，后經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療有效，明確診斷。③目前由靈芝孢子粉引起藥物性肝損傷尚未見報道［3］。靈芝孢子粉在常規(guī)劑量及正常用法時對大多數(shù)人是安全的，其對肝臟的損傷作用可能僅發(fā)生在個別或少數(shù)使用者身上。我們推測該患者由于特異體質(zhì)，藥物作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，啟動機體的特異細胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)，以及非特異性炎癥細胞、炎癥因子的作用，共同造成肝細胞的損傷甚至壞死［4］。因此，由于特異性體質(zhì)的原因，一些相對安全的藥物，仍然可能引起急性DILI，在臨床工作中應(yīng)該予以重視。

［1］茅益民.藥物性肝損傷的臨床診斷思路和評估［J］.中華肝臟病雜志，2012，20(3)：167-169.

［2］陳東風(fēng)，孫文靜.藥物性肝損傷的診斷與治療 ［J］.中華肝臟病雜志，2012，20(3)：170-172.

［3］譚志勇，何煥清.蟲草靈芝孢子粉的食用安全性和免疫功能研究［J］.中國食用菌，2009，28(4)：50-53.

［4］徐鑫，屈彩芹.藥物性肝損傷機制 ［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(5)：747-749.