平山病臨床診療最新進(jìn)展

王文華 盧祖能

平山?。℉irayama disease，HD）是發(fā)生于青少年單側(cè)或雙側(cè)手及前臂緩慢進(jìn)展性無力和萎縮性疾病。日本學(xué)者平山惠造（Keizo Hirayama）1959年首先報道。除日本外，多數(shù)報道來自亞洲；歐洲、北美及澳洲各地均有報道［1］。2000年全世界共報道約1400例［2］。2010年有學(xué)者回顧性分析了我國192例HD患者的臨床特點(diǎn)［3］；2012年筆者對我院25例平山病患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了前瞻性研究［4］。近年來隨著對該病的研究不斷深入，在該病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等方面有了新的認(rèn)識，現(xiàn)就本病各方面研究簡要綜述如下。

1 流行病學(xué)

HD好發(fā)于青春期，隱襲起病，男性多見。起病年齡15～20歲不等［3～5］，日本HD發(fā)病的高峰年齡約在青少年生長高峰期之后2年［2］。HD發(fā)病男性占明顯優(yōu)勢，但男女比例不固定，有研究報道為完全男性到2.8：1［1～6］。造成男女發(fā)病率差別的原因，可能是青春期男性比女性身高生長更快［6］，導(dǎo)致脊椎與脊髓生長不平衡［2］，也可能與性激素對運(yùn)動神經(jīng)元的不同作用相關(guān)［7］。

大多數(shù)HD患者并非家族遺傳性的，但有研究報道了9個家族性的病例［8］。與遺傳有關(guān)的基因仍未明確，需進(jìn)一步研究分析。隨著HD逐漸被認(rèn)識，除日本外多數(shù)報道來自亞洲（包括中國、馬來西亞、印度、斯里蘭卡、香港、韓國等），但歐洲、北美及澳洲各地也均有報道［1］。HD是否與種族因素有關(guān)尚不清楚。

2 臨床癥狀及體征

HD典型表現(xiàn)為隱襲起病的手及前臂遠(yuǎn)端肌肉無力，隨病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)相應(yīng)肌群萎縮。其中以手部小肌肉（骨間肌、魚際肌、小魚際?。┪s明顯，肱橈肌萎縮相對較輕，使萎縮后前臂呈現(xiàn)“斜坡”樣的特殊形狀。手和腕的伸、屈肌均受累，但指伸肌和腕屈肌受累較重［1］，且尺側(cè)比橈側(cè)肌肉萎縮更嚴(yán)重［6～7，9］。典型HD肌肉無力和萎縮在上肢遠(yuǎn)端，部分患者上肢近端也受累［7］?；颊呖沙霈F(xiàn)冷麻痹（cold pareisis，即暴露在寒冷環(huán)境中時無力癥狀明顯加重）癥狀。“冷麻痹誘導(dǎo)試驗(yàn)”并通過肌電圖檢測發(fā)現(xiàn)，冷麻痹是由于失神經(jīng)后再支配肌肉的肌纖維膜傳導(dǎo)阻滯所致［7］。部分患者萎縮區(qū)有輕度麻木感及感覺減退，少數(shù)患者可出現(xiàn)遠(yuǎn)端震顫，有些病人其受累肢體可有多汗。部分患者伴頸痛與肌陣攣癥狀［5］。文獻(xiàn)對HD患者各種臨床表現(xiàn)發(fā)生率的報道不同，冷麻痹為27.3%～97%、手指震顫為8.5%～88.9%［2，5，7］，感覺異常發(fā)生率約為20%～25.9%［2，10］。

HD常表現(xiàn)為單側(cè)上肢受累，或雙上肢受累但一側(cè)較重，也有少數(shù)患者為雙上肢對稱受累。無論是左利手還是右利手右上肢易受累［1］，臺灣學(xué)者研究顯示左右比值為1∶3，疾病常由一側(cè)上肢逐漸進(jìn)展至另一側(cè)且癥狀不對稱［5］。一項(xiàng)日本全國調(diào)查研究顯示72.1%患者單側(cè)受累，24.8%患者為雙上肢不對稱受累，而僅有3.1%患者為雙上肢對稱的受累［7］。Pradhan報道約有10%HD患者表現(xiàn)為雙側(cè)對稱受累，其中大多數(shù)患者有單側(cè)肢體發(fā)病史，并據(jù)其典型且嚴(yán)重的臨床及MRI表現(xiàn)提出，雙側(cè)對稱受累的HD，是HD一種較重的類型［11］。

絕大多數(shù)患者的腱反射正?；驕p弱，少數(shù)患者反射活躍，多無錐體束征和客觀感覺障礙等。但也有報道發(fā)現(xiàn)，少數(shù)HD患者伴有錐體束征及其他體征［7］。

發(fā)病后癥狀發(fā)展約為2～4年［1］，多數(shù)患者（約90%）病情在5年內(nèi)停止進(jìn)展［3，5］。

3 電生理檢測研究進(jìn)展

感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測通常正常［4，13］。最常見的神經(jīng)電生理異常為小指展肌復(fù)合肌肉動作電位波幅下降（發(fā)生在2／3患者），僅在1／4患者出現(xiàn)拇短展肌波幅下降；正中和尺神經(jīng)運(yùn)動潛伏期／傳導(dǎo)速度常正?；蜉p度延長／減慢［7］。23%HD患者神經(jīng)電生理顯示尺神經(jīng)肘部嵌壓，故年輕的患者如果有進(jìn)展性的肌肉萎縮，神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)肘部尺神經(jīng)嵌壓，應(yīng)排除HD可能，以避免不必要的肘部手術(shù)［13］。

針肌電圖可見患者受累遠(yuǎn)端肌肉靜息狀態(tài)出現(xiàn)正銳波或纖顫電位，輕收縮時可見運(yùn)動單位電位波幅增高、時限增寬，用力收縮時表現(xiàn)為單純相，呈神經(jīng)源性損害，主要在C7～T1節(jié)段。單從手臂肌肉萎縮比較來看，在ALS主要表現(xiàn)為魚際肌受累的分離性手肌萎縮，與之不同的是，在HD，74%的患者顯示為相反的受累模式，即小魚際肌受累比魚際肌更嚴(yán)重，因此，這是鑒別 HD與ALS有價值的線索——U／M 波幅比＜0.6強(qiáng)烈提示 HD（而不是 ALS）之診斷［4，13］。但這種手固有肌不均衡受累的模式并不是HD所特有的，Kuwabara等曾報道頸椎退變所致肌萎縮（cervical spodylotic amyotrophy，CSA）患者也可見到，28例CSA的平均拇短展?。≈刚辜〔ǚ钪禐?.6 mV，這表明小魚際肌受累重于魚際肌［14］。盡管它們源于同一個節(jié)段（C8和T1），尺神經(jīng)運(yùn)動纖維較正中神經(jīng)運(yùn)動纖維更易受累，這種差別的原因尚不清楚［5］。在上下肢未受累或受累較輕的肢體中可發(fā)現(xiàn)這種類似的異常自發(fā)活動［7］，表明疾病范圍比臨床受累范圍要廣泛。

感覺誘發(fā)電位對理解發(fā)病機(jī)制有重要作用［15］。Nalini等研究發(fā)現(xiàn)在HD患者N13波幅明顯降低，支持頸部屈曲對HD發(fā)病的病理生理機(jī)制起作用［16］。該發(fā)現(xiàn)與Restuccia等早期的發(fā)現(xiàn)［12］一致。但也有報道稱頸屈曲時HD患者F波、感覺和運(yùn)動誘發(fā)電位無明顯改變［17，18］。

4 影像學(xué)研究進(jìn)展

頸部自然位和屈曲位MRI為診斷HD提供了更為有力證據(jù)。頸部自然位MRI可提高HD的診斷率，而屈曲位MRI可對診斷進(jìn)一步確定。

屈頸位MRI可清楚顯示低位頸段硬脊膜后壁前移使脊髓受壓（一般不對稱），這是HD的典型表現(xiàn)和可能的病理機(jī)制。目前多認(rèn)為是由于HD患者硬脊膜與椎體間長度不成比例，當(dāng)頸部屈曲時緊張的硬脊膜后壁不能代償由于屈曲而增加的長度，使得后壁前移壓迫脊髓［5，19］。伴隨硬脊膜后壁的前移，在低位頸髓硬膜外可見到新月形的占位，其內(nèi)有小的流空信號，這種占位在自然位時消失，說明是椎內(nèi)后靜脈叢的充血而不是顱內(nèi)血管畸形或腫瘤［19］，Elsheikh等使用硬膜外造影證實(shí)這一表現(xiàn)［20］。許多病理生理因素對靜脈怒張產(chǎn)生作用，硬脊膜腔前移導(dǎo)致椎管的負(fù)壓，增加了椎內(nèi)后靜脈叢血流；頸部屈曲減少了頸靜脈回流，增加椎內(nèi)靜脈叢回流阻力；前移的硬脊膜后壁壓迫椎內(nèi)前靜脈叢并增加椎內(nèi)后靜脈叢的負(fù)擔(dān)［9］。

頸部屈曲位MRI對HD診斷很重要，但自然位MRI發(fā)現(xiàn)異常可提高HD的診斷率。主要的MRI表現(xiàn)包括低位頸髓萎縮、變扁平、頸椎曲度異常以及髓內(nèi)異常信號等［1，21～22］。（1）低位頸髓萎縮、變扁平。低位頸髓局限性萎縮是指與受累部位上下正常的脊髓相比，受累部分的脊髓變細(xì)；脊髓變扁平在T2加權(quán)MRI最易評估，橢圓型脊髓認(rèn)為是正常的，梨形被認(rèn)為是不對稱變扁平，三角形為對稱變扁平［21］；（2）頸椎曲度異常（變直甚至后凸）并不是HD所特異的，但HD患者常見［12，21］。在C2～C7椎體后緣畫一連線，通過其后緣與直線的關(guān)系可判定頸椎曲度。正常的頸椎，椎體后緣與連線不相交［1，21～22］；（3）T2加權(quán) MRI顯示可見髓內(nèi)異常高信號，常常位于C4～C7節(jié)段。在脊髓萎縮、變扁平的位置出現(xiàn)［21］。軸位MRI可見高信號定位于脊髓前角或前角、側(cè)角的灰質(zhì)，說明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生或缺血［11，23］。

部分患者屈曲位MRI脊髓前移但不伴有硬脊膜后壁的前移，可能是由于隨著年齡的增長硬脊膜的前移會減輕甚至消失，脊髓壓迫會停止進(jìn)展［2］。研究表明，46%正常人在頸屈曲時可出現(xiàn)硬脊膜后壁前移，但是因椎管容積隱性擴(kuò)大而未壓迫脊髓；因此認(rèn)為，不能僅僅靠硬脊膜后壁前移診斷HD，若硬脊膜前移并伴有較高的x／y（硬脊膜后壁前移的距離／椎管前后徑）值，低a／b（脊髓前后徑／脊髓橫徑）值可更有力診斷HD［24］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，由于頸部屈曲角度影響頸部硬膜腔、頸部硬膜外腔和硬膜外間隙，提出在行屈曲位診斷HD時頸部屈曲最少應(yīng)25°，而35°最合適（角度以C7棘突為軸固定）［25］。

HD患者X線平片正常。但HD患者頸椎屈曲活動度增大，可能對其病理生理改變和治療有一定的影響，因此對于不能行MRI檢查者，可行常規(guī)X線平片作為篩選［26］。

5 病因及發(fā)病機(jī)制

HD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要的假說包括如下。

5.1 脊髓動力學(xué)說 研究發(fā)現(xiàn)HD患者頸部屈曲位時，硬膜囊后壁前移壓迫低頸段脊髓［2，21］。然而硬膜囊后壁前移的確切機(jī)制不明，只是推測下頸段脊髓前角由于反復(fù)或持續(xù)屈曲，從而引起循環(huán)受阻或慢性外傷。而前角細(xì)胞在慢性缺血過程中最易受損［2］，從而導(dǎo)致受損相應(yīng)的手及前臂肌肉萎縮和無力。另外，HD患者佩戴頸托后可減少患者屈曲動作，保持下頜與胸壁的距離，經(jīng)過治療后，不僅阻止了疾病的進(jìn)展，甚至改善了部分患者肌肉萎縮和無力的癥狀［7］。從另一方面提示脊髓動力學(xué)因素可能是導(dǎo)致HD誘發(fā)或加重的因素。

5.2 生長發(fā)育因素學(xué)說 Toma等并不認(rèn)同動力學(xué)說機(jī)制，發(fā)現(xiàn)HD的發(fā)病年齡與患者身高快速增長期緊密關(guān)聯(lián)，快速增長期的結(jié)束與疾病趨于穩(wěn)定的時期之間緊密關(guān)聯(lián)，認(rèn)為HD可能是脊髓與硬脊膜之間生長發(fā)育不平衡所致［27］。正常情況下，脊髓的硬脊膜通過神經(jīng)根與枕骨大孔、C2～C3兩處骨膜固定，剩余的硬脊膜懸掛，與椎管通過硬膜外脂肪、靜脈叢及松散的組織緩沖。正常情況下松弛的硬脊膜可以代償因屈曲而增加的長度，硬脊膜仍與椎管緊貼，不會造成前移；但在HD患者，當(dāng)頸部屈曲時緊張的硬脊膜后壁不能代償增加的長度而前移壓迫脊髓［5，19］。Konno等發(fā)現(xiàn)硬脊膜彈性纖維較少，且沒有正常的波浪形結(jié)構(gòu)，從而影響硬脊膜彈性［28］。

5.3 免疫機(jī)制學(xué)說 有研究偶然發(fā)現(xiàn)70%HD患者血清IgE高，提示免疫因素在HD發(fā)病機(jī)制中有一定作用［29～30］。IgE介導(dǎo)的血小板活化和動脈痙攣，引起微循環(huán)障礙可造成前角細(xì)胞的變性壞死，可能與運(yùn)動神經(jīng)元損害有關(guān)［29］。但此機(jī)制仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

5.4 血管因素學(xué)說 頸部屈曲位MRI顯示移位的硬膜后方可見硬膜外占位，內(nèi)有流空信號，恢復(fù)自然位后占位消失，說明是椎內(nèi)后靜脈叢的充血而不是顱內(nèi)血管畸形或腫瘤，認(rèn)為常常保持增大的靜脈壓力可能對HD疾病的進(jìn)展起一定作用［19］；硬膜外造影證實(shí)了這一表現(xiàn)［20］。但采用微導(dǎo)管進(jìn)入硬膜外腔記錄壓力，當(dāng)頸部屈曲時沒有明顯的壓力變化，說明靜脈充血并不是脊髓損傷的直接原因，HD病理生理機(jī)制更傾向于無彈性的硬脊膜后壁直接壓迫脊髓，支持對HD患者行脊髓減壓術(shù)或硬脊膜成形術(shù)［31］。

5.5 遺傳學(xué)機(jī)制學(xué)說 有研究報道了9個家族性的病例［8］，但目前基因與HD之間關(guān)系尚不明確。

6 治療及預(yù)后

由于HD常為隱襲起病而使診斷延遲，但早期診斷對于自限性的HD來說仍是必須的。因?yàn)閷D早期干預(yù)可阻止疾病的進(jìn)展［2，5，32］。若較早發(fā)現(xiàn) HD，使用頸托避免頸部屈曲可改善患者肌肉萎縮，使疾病停止進(jìn)展，部分患者冷麻痹癥狀也得到明顯改善［2，32］。一般建議患者使用頸托3～4年［32，33］。雖然HD為自限性，但是接受治療者病情進(jìn)展時間（平均1.1～1.8年）較未接受治療組（3.2～2.2年）相比明顯縮短［2］。因頸部屈曲使硬膜囊腔后壁前移壓迫脊髓，產(chǎn)生持續(xù)神經(jīng)功能缺損者建議行松解術(shù)，但選擇前路減壓術(shù)還是后路融合術(shù)尚無定論［28，32－33］。對于在疾病進(jìn)展中無癥狀或體征者建議保守治療，可能對病程較短者有效；而疾病進(jìn)行性進(jìn)展患者可采用手術(shù)治療，而手術(shù)治療說明脊髓受壓［32］。

IgE較高的部分HD患者可考慮血漿交換，但目前尚未廣泛使用。降低HD患者血清中IgE可能在將來是一種潛在的治療手段［30］。Puwanant等有報道一例病情停止進(jìn)展20年的HD患者，左手及前臂肌肉萎縮，使用脂肪移植填充塑形第一和第五骨間肌后，手臂形態(tài)恢復(fù)［34］。

HD為大多自限性疾病，故其預(yù)后與肌萎縮側(cè)索硬化等運(yùn)動神經(jīng)元病不同，預(yù)后較好。但有報道一例56歲患者，癥狀局限于左上肢，但在病情穩(wěn)定11年后病情進(jìn)展至四肢以及延髓，患病15年后因呼吸衰竭而死亡，故認(rèn)為HD也可能進(jìn)展為運(yùn)動神經(jīng)元?。?5］。

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