惡性膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

王漢東， 潘 灝

惡性膠質(zhì)瘤(malignant gliomas，MG)包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomas，GBM)、間變性星形細(xì)胞瘤(anaplastic astrocytomas，AA)、間變性少支星形細(xì)胞瘤(anaplastic oligoastrocytomas，AOA)及間變性少支膠質(zhì)細(xì)胞瘤(anaplastic oligodendrogliomas，AO)，其中GBM的年發(fā)病率為3.19/100 000人。美國(guó)腦腫瘤注冊(cè)中心(Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS)在2004―2007年間的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指出，GBM在所有膠質(zhì)瘤中的比例為53.7%，AA占6.7%。目前盡管采取最大限度的手術(shù)切除及術(shù)后放化療等綜合治療，但是MG的臨床預(yù)后仍不樂(lè)觀，其中 GBM的中位生存期為3.3個(gè)月(11.3～14.6個(gè)月)，5 年相對(duì)生存率(relative survival rate)僅為 4.75%，AA 為 27.36%，AO 相對(duì)好些，為49.40%。因此對(duì)于MG的治療，尤其是如何控制MG的復(fù)發(fā)及改善患者生活質(zhì)量仍然任重而道遠(yuǎn)。

1 手術(shù)治療

手術(shù)切除是MG首選且最重要的方法，推薦采用顯微神經(jīng)外科技術(shù)，以腦溝回為邊界，沿腫瘤邊緣的白質(zhì)纖維束走向作解剖性切除，以最小程度的組織和神經(jīng)功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除。對(duì)于初診MG，與僅活檢相比，手術(shù)切除可以明顯改善患者存活率及預(yù)后。手術(shù)切除的優(yōu)勢(shì)不僅在于可以明確病理，有效地指導(dǎo)后續(xù)的放化療，而且因?yàn)榍谐[瘤而降低了顱內(nèi)壓，防止因腫瘤生長(zhǎng)或放化療造成腦組織水腫所引起的顱內(nèi)壓增高。對(duì)于復(fù)發(fā)MG，有條件者應(yīng)再次手術(shù)切除腫瘤，這樣不僅可以延長(zhǎng)患者生存期，而且其中近半數(shù)患者的術(shù)后Karnofsky行為評(píng)分(Karnofsky performance status，KPS)也較術(shù)前增高。但是有研究指出，與二次手術(shù)后同時(shí)接受放/化療的患者相比，僅接受二次手術(shù)的患者的存活率明顯下降，并據(jù)此提出二次手術(shù)必須結(jié)合放化療等綜合治療才能改善患者預(yù)后［1］。對(duì)于復(fù)發(fā)的單個(gè)病灶MG，如不累及腦干、丘腦等重要結(jié)構(gòu)，應(yīng)積極考慮二次手術(shù)，但是對(duì)多病灶或累及重要結(jié)構(gòu)的單發(fā)MG，則應(yīng)在接受適度的手術(shù)處理后進(jìn)行其他治療。對(duì)二次手術(shù)患者預(yù)后的評(píng)估，既往多是根據(jù)KPS評(píng)分、腫瘤切除程度、兩次手術(shù)的間隔時(shí)間及患者年齡等因素去評(píng)判，方法多較為復(fù)雜且相關(guān)性較差，在此推薦一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單易行的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，即對(duì)于復(fù)發(fā)GBM，腫瘤累及語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)區(qū)或大腦中動(dòng)脈M1、M2周邊區(qū)域;腫瘤體積≥50 cm3;KPS≤80，均提示二次手術(shù)后患者生存期縮短。Park等［2］采用以上3項(xiàng)指標(biāo)各計(jì)1分給患者評(píng)分，將患者分為3組:好(0分)、中(1～2分)、差(3分)，相對(duì)應(yīng)的術(shù)后中位生存期分別為 10.8、4.5 和1.0 個(gè)月。

盡可能多地切除腫瘤、盡可能好地保護(hù)神經(jīng)功能是腫瘤切除手術(shù)中應(yīng)遵循的基本原則。術(shù)中導(dǎo)航、功能MRI、術(shù)中MRI等新技術(shù)的廣泛運(yùn)用為醫(yī)生實(shí)現(xiàn)這樣的目標(biāo)提供了有益的幫助。常規(guī)導(dǎo)航存在術(shù)中因釋放腦脊液、脫水、過(guò)度通氣等因素引起的腦移位，難以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)精確的定位。而術(shù)中MRI的使用可以實(shí)現(xiàn)術(shù)中實(shí)時(shí)定位，對(duì)于指導(dǎo)術(shù)者定位殘余腫瘤及功能結(jié)構(gòu)起著重要作用。與傳統(tǒng)手術(shù)方式相比，術(shù)中MRI的使用可以提高GBM的手術(shù)切除率，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。而將功能MRI與術(shù)中MRI導(dǎo)航結(jié)合，將進(jìn)一步改善手術(shù)的精確度，利于對(duì)語(yǔ)言區(qū)、運(yùn)動(dòng)感覺區(qū)、傳導(dǎo)束等重要功能結(jié)構(gòu)的保護(hù)。Sun等［3］就報(bào)道將彌散張量成像整合于手術(shù)顯微鏡中實(shí)行導(dǎo)航，同時(shí)結(jié)合術(shù)中MRI來(lái)切除累及視放射的膠質(zhì)瘤，平均腫瘤殘余率為5.3%(36例)，首次術(shù)中MRI與最后一次術(shù)中MRI的腫瘤切除比例分別為88.3%和95.7%，顯著提高了腫瘤切除的程度。此外，術(shù)中熒光導(dǎo)航(fluorescence-guided resection，F(xiàn)GR)也是目前值得關(guān)注的一個(gè)方向。利用5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)實(shí)現(xiàn)的熒光導(dǎo)航可以將腫瘤全切率從36%提高到65%，術(shù)后6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期的比率也從21.1%提高到41.0%［4］。相信隨著這些新技術(shù)的推廣使用，MG的手術(shù)治療效果，尤其是患者術(shù)后的KPS評(píng)分必將得到進(jìn)一步提高。

2 放射治療

作為MG最重要的輔助治療手段，放射治療的效果已得到廣泛認(rèn)可。但是放療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的損傷難以完全修復(fù)，因此對(duì)于復(fù)發(fā)MG的再次全腦放療仍存在爭(zhēng)議。目前多認(rèn)為至少間隔6個(gè)月以上才可以進(jìn)行再次放療。近年來(lái)，立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)及無(wú)框架分割立體定向放療(fractionated stereotactic radiotherapy，F(xiàn)SRT)的發(fā)展使得放療并發(fā)癥明顯下降。復(fù)發(fā)MG患者接受SRS后，患者總體存活時(shí)間為23個(gè)月，無(wú)進(jìn)展期為4.6個(gè)月，預(yù)后改善明顯，但是WHOⅢ級(jí)腫瘤患者的總體存活時(shí)間為37.5個(gè)月，無(wú)進(jìn)展期為8.6個(gè)月，預(yù)后改善并不明顯。值得注意的是，SRS多用于小的殘余或復(fù)發(fā)腫瘤，如果瘤體過(guò)大，照射體積增大必將導(dǎo)致過(guò)多的正常組織暴露于高劑量射線下，從而增加放療并發(fā)癥出現(xiàn)的幾率。與SRS不同，F(xiàn)SRT通過(guò)分次照射將放療劑量疊加于腫瘤部位，因此其對(duì)周邊組織的損傷相對(duì)更小，適合于較大腫瘤的放療。FSRT治療復(fù)發(fā)GBM患者的中位生存期為9個(gè)月，1年無(wú)進(jìn)展存活率為22%，總體存活時(shí)間為27個(gè)月。

除了常見的外部照射之外，腫瘤內(nèi)的近距離放射治療也逐漸得到臨床醫(yī)生的重視。將核素125I置于復(fù)發(fā)GBM瘤床內(nèi)進(jìn)行內(nèi)照射，患者實(shí)際生存時(shí)間可達(dá)到47周左右，即使對(duì)于不能進(jìn)行腫瘤切除的患者，也可以明顯延長(zhǎng)患者的生存期。

3 化學(xué)治療

化學(xué)治療是治療MG的另一選擇。替莫唑胺(TMZ)是MG的一線化療藥物，標(biāo)準(zhǔn)給藥方案為放療時(shí)同步化療，口服TMZ 75 mg/m2。放療結(jié)束后4周，繼續(xù)輔助TMZ治療，150 mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為1個(gè)療程，若耐受良好，則在以后的療程中增量至200 mg/m2，推薦輔助TMZ化療6個(gè)療程。與單純放療相比，放療加TMZ化療可以將MG患者的2年生存率從11.2%提高至27.3%，5年生存率從1.9%提高至9.8%。而對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，目前證實(shí)對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案的反應(yīng)率僅為30%。由于DNA修復(fù)酶O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine methyltransferase，MGMT)在 TMZ 化療耐藥中的重要性越來(lái)越得到重視，因此出現(xiàn)很多新的給藥方案，以期通過(guò)延長(zhǎng)給藥時(shí)間來(lái)誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)的MGMT缺失。Wick等［5］提出一種新的隔周給藥方案，即每4周內(nèi)的1～7天和15～21天給藥，劑量為每天150 mg/m2，結(jié)果顯示6個(gè)月無(wú)進(jìn)展存活期(progression-free survival，PFS)的 GBM 患者達(dá)43.8%，1年存活率達(dá)23%，且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少和機(jī)會(huì)致病菌感染。此外，尚有28天周期內(nèi)的21天給藥，每天劑量為75～100 mg/m2;或者50 mg/m2每天持續(xù)給藥的方案等，這些方案的效果仍在進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證中。在TMZ治療失敗時(shí)，也可以考慮其他種類的化療藥物作為補(bǔ)救治療，如亞硝基脲類的洛莫司汀、尼莫司汀、替尼泊苷、長(zhǎng)春新堿及順鉑等，這些藥物的使用可以在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期［6-7］。

除了全身用藥外，在腫瘤病灶局部使用化療藥物也值得關(guān)注。與全身用藥相比，局部用藥可以繞過(guò)血腦屏障，并可避免全身用藥導(dǎo)致的藥物副作用。研究表明，對(duì)于初發(fā)GBM，局部使用卡莫司汀植入膜劑Gliadel Wafer可以延長(zhǎng)患者生存期，且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物副作用，但尚無(wú)有效證據(jù)證實(shí)其可以延長(zhǎng)患者腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期及提高生活質(zhì)量。對(duì)于復(fù)發(fā)GBM，卡莫司汀植入膜劑沒能顯著延長(zhǎng)患者生存期。目前尚未見該藥在國(guó)內(nèi)使用的臨床報(bào)道。

對(duì)于化療藥物來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在仍難以逾越的障礙還是化療耐藥性，尤其是多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)值得進(jìn)一步關(guān)注。從臨床上來(lái)說(shuō)，MDR可以分為原發(fā)性耐藥(治療初始就存在)和繼發(fā)性耐藥(治療后存在)，其中繼發(fā)性耐藥可能與基因突變以及藥物的篩選作用有關(guān)。隨著分子病理學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)已確認(rèn)多種基因如MGMT、凋亡相關(guān)蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等均與膠質(zhì)瘤繼發(fā)性耐藥有明確關(guān)系。MGMT是一種DNA修復(fù)酶，通過(guò)去除鳥嘌呤O6位點(diǎn)的烷基來(lái)實(shí)現(xiàn)耐受烷化劑藥物。MGMT表達(dá)上調(diào)可以明顯增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ、BCNU等烷化劑的耐受性，使用MGMT選擇性抑制劑O6-benzylguanine(O6-BG)可以顯著抑制MGMT活性，增強(qiáng)化療藥物效果。而惡性膠質(zhì)瘤患者M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化提示患者對(duì)TMZ、BCNU化療較為敏感及預(yù)后相對(duì)改善［8］。Bcl-2和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)作為凋亡相關(guān)蛋白，可以抑制體內(nèi)細(xì)胞的凋亡過(guò)程，從而導(dǎo)致細(xì)胞耐藥。而P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)及多藥抗藥性相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)均屬于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)底物轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)耐藥。上述基因在MG內(nèi)均存在表達(dá)上調(diào)［9-10］，這些基因表達(dá)的升高也提示化療耐藥及預(yù)后不良［11-12］。

4 其他治療

除了上述治療方法外，針對(duì)腫瘤血管生成、腫瘤干細(xì)胞、病毒轉(zhuǎn)染、免疫治療等多種方式的研究也均在進(jìn)行中，部分已進(jìn)入臨床研究階段。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促進(jìn)血管生成，對(duì)惡性腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)起著重要作用。貝伐單抗(bevacizumab)作為VEGF的單克隆抗體，可以抑制VEGF的活性。研究證實(shí)，貝伐單抗單獨(dú)使用或與伊立替康聯(lián)合使用治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療有效率達(dá)20%～60%，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)6個(gè)月的患者比例可達(dá)25% ～50%。此外，光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)也被嘗試用于膠質(zhì)瘤的輔助治療。其原理為腫瘤細(xì)胞選擇性吸收光敏劑，然后用合適波長(zhǎng)的光線照射來(lái)激活光敏劑，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。使用5-ALA誘導(dǎo)的原卟啉Ⅸ作為光敏劑進(jìn)行的光動(dòng)力治療復(fù)發(fā)的局限MG，中位生存期可達(dá)15個(gè)月。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究也證實(shí)，熒光導(dǎo)航輔以術(shù)后光動(dòng)力治療可以將GBM患者的平均生存期從24.6周延長(zhǎng)至52.8周［13］。這些新藥物、新技術(shù)的使用為MG的治療開啟了新方向，但療效仍有待臨床大規(guī)模使用的檢驗(yàn)。

總之，對(duì)于MG的治療目前仍推薦以手術(shù)為主，盡可能的全切腫瘤，再輔以放療加同期及后續(xù)TMZ化療。治療失敗后仍可以考慮嘗試其他種類的治療方式。針對(duì)不同的患者，應(yīng)根據(jù)其腫瘤部位、大小、分子病理等多方面因素，制定個(gè)體化的治療方案，以實(shí)現(xiàn)最佳的腫瘤控制結(jié)果。對(duì)于MG預(yù)后的判斷，目前已經(jīng)證實(shí)的預(yù)后因素有1p/19q共缺失、MGMT啟動(dòng)子甲基化及IDH-1/2突變，這些預(yù)后因素的存在均提示腫瘤對(duì)放化療反應(yīng)敏感、患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。

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