中國膠質(zhì)瘤規(guī)范化治療現(xiàn)狀

尤永平， 劉 寧， 傅 震

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的31%，且近30年來發(fā)生率逐年遞增。惡性膠質(zhì)瘤(WHO分類Ⅲ、Ⅳ級(jí))約占所有膠質(zhì)瘤的77.5%，是34歲以下腫瘤患者的第2位死亡原因，其5年病死率在全身腫瘤中列第三位，僅次于胰腺癌和肺癌［1］。膠質(zhì)瘤最大的生物學(xué)特性是腫瘤細(xì)胞呈浸潤性生長，難以全切，術(shù)后易復(fù)發(fā)，約80%的膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病灶在原發(fā)灶周圍2cm之內(nèi)，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)少見，只占1%～5%。以手術(shù)為主的綜合治療是當(dāng)前膠質(zhì)瘤治療的主流方案，即先行手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后加以放療、化療、生物靶向治療等輔助治療。但診療方案及其操作上的不規(guī)范，成為影響膠質(zhì)瘤患者生存率進(jìn)一步提高的一大障礙。針對(duì)這一問題，近年來歐美等國家先后制訂了以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的膠質(zhì)瘤診療指南或推薦，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)腫瘤專業(yè)組亦于2009年首次嘗試制訂了《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)》［2］供臨床參考，以期對(duì)規(guī)范和提高膠質(zhì)瘤診療水平有所助益。

規(guī)范化治療是指對(duì)患者的治療依照診療常規(guī)、在不違反基本醫(yī)療原則和當(dāng)前已得到公認(rèn)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行的治療。在我國，不同規(guī)模和不同地區(qū)的醫(yī)院之間診斷水平、治療條件和治療觀念由于種種原因存在較大差異，在治療方案的選擇上也存在不同看法，部分醫(yī)療單位對(duì)膠質(zhì)瘤常規(guī)治療方案的正確認(rèn)識(shí)和實(shí)施亦有待進(jìn)一步提高，導(dǎo)致全國范圍內(nèi)膠質(zhì)瘤診斷和治療的不規(guī)范，先進(jìn)設(shè)施和技術(shù)不能得到普遍應(yīng)用和正確掌握，不僅影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的改善，也嚴(yán)重阻礙了我國膠質(zhì)瘤的整體診療水平的提高。

1 神經(jīng)外科手術(shù)的多技術(shù)集成發(fā)展

手術(shù)治療目前在腦膠質(zhì)瘤的綜合治療中仍然是最主要的治療手段，也是膠質(zhì)瘤患者的規(guī)范化治療中決定預(yù)后的主要因素。一直以來，在最大限度保留神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上盡可能完全切除腫瘤組織是膠質(zhì)瘤外科手術(shù)治療的目標(biāo)，在手術(shù)過程中精確定位病灶及其和功能區(qū)的關(guān)系始終是一個(gè)成功的神經(jīng)外科手術(shù)操作的前提。在過去的十年中，顯微外科、影像學(xué)技術(shù)以及電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)步已使神經(jīng)外科醫(yī)生可視化和更準(zhǔn)確地劃定解剖和病理結(jié)構(gòu)成為可能。采用數(shù)字化成像技術(shù)，如功能磁共振成像(fMRI)、彌散張量成像(DTI)、磁共振波譜(MRS)等相結(jié)合，使神經(jīng)外科醫(yī)生得以優(yōu)化手術(shù)策略，達(dá)到最大限度地安全切除腫瘤組織［3］。國內(nèi)一些大的神經(jīng)外科中心已經(jīng)引進(jìn)了術(shù)中MRI(iMRI)，這對(duì)腦膠質(zhì)瘤在安全前提下的全切除起到了積極的推動(dòng)作用，但對(duì)多數(shù)不具備此條件的單位來說，功能神經(jīng)導(dǎo)航(functional neuronavigation)、術(shù)中麻醉喚醒結(jié)合術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)(如皮層功能定位和皮層下刺激神經(jīng)傳導(dǎo)束定位等)和術(shù)中B超影像實(shí)時(shí)定位的應(yīng)用等亦可幫助神經(jīng)外科醫(yī)生在進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)能夠依據(jù)客觀指標(biāo)最大程度地識(shí)別功能區(qū)，以最小程度的組織和神經(jīng)功能損傷獲得最大可能的腫瘤切除，極大改善了膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的效果［4］。自北京天壇醫(yī)院和上海華山醫(yī)院在國內(nèi)率先引進(jìn)無框架神經(jīng)導(dǎo)航儀之后，影像導(dǎo)航神經(jīng)外科日益流行。諸多研究表明，無框架神經(jīng)導(dǎo)航儀在術(shù)中判斷腫瘤邊界方面作用可靠。導(dǎo)航下病變的全切除率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的手術(shù)方式，并且可有效避免腦功能區(qū)的永久性損傷。現(xiàn)代麻醉藥物、監(jiān)護(hù)和手術(shù)器械的進(jìn)步使喚醒麻醉技術(shù)得以實(shí)現(xiàn)，為神經(jīng)功能保護(hù)提供了有力的輔助手段。目前認(rèn)為，術(shù)中麻醉喚醒技術(shù)結(jié)合電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)是腦功能區(qū)術(shù)中定位，尤其是語言區(qū)和運(yùn)動(dòng)區(qū)定位的金標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)已有多家單位開始實(shí)施。喚醒麻醉使患者在無痛清醒狀態(tài)下完成術(shù)中各種運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知任務(wù)，并不增加患者的痛苦和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，卻能滿足功能區(qū)手術(shù)術(shù)中定位的需要，同時(shí)解決了術(shù)中腦組織移位引起的神經(jīng)導(dǎo)航的漂移。協(xié)同電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)、術(shù)中B超影像實(shí)時(shí)定位和神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的應(yīng)用，能夠顯著提高功能區(qū)病灶手術(shù)切除率，減少術(shù)后運(yùn)動(dòng)、感覺、語言、認(rèn)知等重要神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率，從而延長患者術(shù)后生存時(shí)間，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

盡管上述技術(shù)在我國還未完全普及，尤其在基層醫(yī)院應(yīng)用不多，但隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，新技術(shù)會(huì)逐步得到推廣和應(yīng)用。構(gòu)建多技術(shù)集成的數(shù)字一體化神經(jīng)外科手術(shù)平臺(tái)，是膠質(zhì)瘤外科治療的重要方向，具有極大的發(fā)展空間和潛力。

2 腫瘤分子病理的重要性日益顯現(xiàn)

建立在腫瘤個(gè)體分子病理特點(diǎn)上的預(yù)后判斷和輔助治療的選擇十分重要。膠質(zhì)瘤分型多年來一直是根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的組織學(xué)分型藍(lán)皮書》，以細(xì)胞形態(tài)學(xué)為主要診斷依據(jù)。近年來，膠質(zhì)瘤生物學(xué)標(biāo)記物在腫瘤預(yù)后判斷和輔助治療選擇方面的重要性正日益提高。美國國家癌癥研究所(NCI)和國家人類基因組研究所(NHGRI)于2005年聯(lián)合啟動(dòng)的癌癥基因組圖譜(the Cancer Genome Atlas，TCGA)研究計(jì)劃，亦將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)選為首先需要突破的三個(gè)代表性腫瘤之一。提出了值得注意的標(biāo)記物如IDH1、EGFR、PTEN、p53、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)和1p/19q LOH 等［5-7］。國內(nèi)有條件的醫(yī)療單位亦已積極開展這些生物標(biāo)記物的檢測(cè)，對(duì)提高腦膠質(zhì)瘤患者的個(gè)體化治療效果和改善預(yù)后有重要意義。如使用免疫組化法檢測(cè)DNA修復(fù)酶MGMT(部分單位使用定量PCR對(duì)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)進(jìn)行精確評(píng)估)，蛋白表達(dá)陰性或啟動(dòng)子甲基化提示腫瘤對(duì)烷化劑化療藥物敏感，反之則對(duì)烷化劑耐藥;對(duì)于少突細(xì)胞來源的膠質(zhì)細(xì)胞瘤采用熒光原位雜交(FISH)法檢測(cè)染色體1p/19q雜合性缺失，1p/19q雜合性缺失提示少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者對(duì)烷化劑化療敏感，并預(yù)示患者有較好的預(yù)后。

3 術(shù)后輔助治療得到重視

膠質(zhì)瘤具有復(fù)發(fā)傾向，且復(fù)發(fā)時(shí)往往伴隨著生物學(xué)惡性進(jìn)展，由低級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHOⅡ級(jí))向高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ級(jí)或Ⅳ級(jí))轉(zhuǎn)化。故手術(shù)滿意切除腫瘤后進(jìn)一步給予患者及時(shí)有效的輔助治療應(yīng)得到足夠重視。術(shù)后放療在20世紀(jì)70年代已被證實(shí)是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的有效輔助治療手段，有助于降低局部復(fù)發(fā)率，可將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤患者的中位生存期分別提高至9～12個(gè)月和25～36個(gè)月。近年來，放射治療在我國已經(jīng)成為膠質(zhì)瘤尤其是惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后接受度較為廣泛的輔助治療方式，但放療靶區(qū)的勾畫、放療時(shí)機(jī)的選擇及放療技術(shù)的優(yōu)化均未有標(biāo)準(zhǔn)化參考，各地實(shí)施時(shí)差異較大。常規(guī)外照射應(yīng)用最為廣泛，低級(jí)別膠質(zhì)瘤采用T2WI結(jié)合Flair序列，高級(jí)別膠質(zhì)瘤則主要依據(jù)強(qiáng)化范圍進(jìn)行靶區(qū)勾畫，常規(guī)照射劑量為1.8～2Gy/次，5次/周，總劑量達(dá)到60Gy。但因膠質(zhì)瘤本身為放射低度敏感腫瘤，腫瘤致死劑量與正常腦組織耐受的劑量間存在矛盾，如何平衡腫瘤細(xì)胞殺滅和正常組織保護(hù)始終未得到良好解決。三維適形放療(3D-CRT)近年來成為國內(nèi)主流的精確放療技術(shù)之一，在基于患者實(shí)體的虛擬圖像上通過計(jì)算得出劑量分布情況，對(duì)照射效果進(jìn)行適時(shí)的評(píng)價(jià)并進(jìn)行優(yōu)化，提高放療計(jì)劃實(shí)施過程的精確性，理論上在放射劑量學(xué)和放射生物學(xué)方面對(duì)腫瘤的殺滅和正常器官的保護(hù)具備一定優(yōu)越性。調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、立體定向放療、間質(zhì)放療(BT)等亦有少數(shù)醫(yī)院開展，但其療效均無定論。

近年來化學(xué)治療在膠質(zhì)瘤的綜合治療中的作用得到肯定，但在臨床實(shí)施中仍存在諸多問題。一方面，患者因?qū)δ[瘤治療方案不理解，得知是惡性腫瘤后即放棄治療，或因經(jīng)濟(jì)條件所限無力在手術(shù)后繼續(xù)化療的情況在我國仍然普遍存在。另一方面，目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療單位并無成熟完整的神經(jīng)腫瘤治療團(tuán)隊(duì)，缺乏專職從事術(shù)后化療的神經(jīng)腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，外科手術(shù)治療與術(shù)后輔助治療脫節(jié)，亦是造成化療不規(guī)范的原因之一。目前認(rèn)為，對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤應(yīng)常規(guī)給予化療，低級(jí)別膠質(zhì)瘤可根據(jù)手術(shù)切除程度和病理類型綜合考慮是否化療，分子病理學(xué)診斷對(duì)化療方案的選擇也有重要意義。規(guī)范的化療應(yīng)該選擇能通過血腦屏障的脂溶性、小分子藥物，選擇成熟的化療方案，嚴(yán)格按照給藥方案周期給藥。替莫唑胺(TMZ)經(jīng)過大量的臨床驗(yàn)證證明對(duì)膠質(zhì)瘤有良好療效，TMZ聯(lián)合同步放療后鞏固化療是成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的標(biāo)準(zhǔn)治療措施［8-9］，但出于患者對(duì)藥物支付能力的差異，ACNU、BCNU、CCNU和VM26等其他化療藥物在國內(nèi)仍在較普遍地應(yīng)用。國外有研究證明這類藥物在惡性腦膠質(zhì)瘤的治療中具有一定的療效，但尚缺乏我國自己的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的資料。2008年上海華山醫(yī)院倡導(dǎo)啟動(dòng)了關(guān)于TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療方案的多中心前瞻性Ⅳ期臨床研究，對(duì)建立更加適應(yīng)我國人群的治療策略進(jìn)行了積極探索。分子靶向藥物逐漸興起，獲得FDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗血管生成藥物Avastin(貝伐單抗)也已經(jīng)進(jìn)入我國并成為膠質(zhì)瘤治療的二線用藥，但其療效仍缺乏國內(nèi)大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的驗(yàn)證。

4 數(shù)據(jù)庫理念方興未艾

在開展臨床治療的同時(shí)，建立膠質(zhì)瘤隨訪數(shù)據(jù)庫和膠質(zhì)瘤組織庫受到越來越多科研型醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重視，整合膠質(zhì)瘤臨床信息和腫瘤本身的生物學(xué)信息，對(duì)于分析患者預(yù)后、評(píng)價(jià)治療效果、發(fā)現(xiàn)新的膠質(zhì)瘤腫瘤學(xué)特征、建立個(gè)體化的綜合性治療手段等均具有重要意義。以首都醫(yī)科大學(xué)為首的國內(nèi)多家單位聯(lián)合按照美國M.D.ANDERSON癌癥中心(美國TCGA計(jì)劃主要參與方)的腫瘤標(biāo)本庫標(biāo)準(zhǔn)，建立了首個(gè)中國人群大規(guī)模多中心腦膠質(zhì)瘤臨床標(biāo)本庫，留存膠質(zhì)瘤患者的冰凍組織、石蠟組織以及相應(yīng)患者的血漿和血細(xì)胞標(biāo)本，病例涵蓋WHO分類的所有病理類型，隨訪資料完備，且患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化治療，建立了中國人群腦膠質(zhì)瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫并對(duì)數(shù)據(jù)行生物信息學(xué)分析和系統(tǒng)生物學(xué)分析，確定與惡性表型及臨床預(yù)后密切相關(guān)的關(guān)鍵因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為繼續(xù)探索腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制及規(guī)范化診療方案的研究提供了重要方向和參考依據(jù)。

5 結(jié)語

膠質(zhì)瘤的規(guī)范化治療涵蓋神經(jīng)外科、神經(jīng)腫瘤病理、神經(jīng)腫瘤放療、神經(jīng)腫瘤影像學(xué)、神經(jīng)腫瘤化療和神經(jīng)腫瘤生物治療等方面，是多學(xué)科參與的系統(tǒng)治療。醫(yī)務(wù)工作者需在我國膠質(zhì)瘤共識(shí)的指引下首先做到診療的規(guī)范化，根據(jù)我國國情，結(jié)合國外成熟經(jīng)驗(yàn)，通過多學(xué)科合作建立切實(shí)可行的個(gè)體化綜合治療方案，并從多中心前瞻性的臨床試驗(yàn)中探索出更為優(yōu)化的治療策略，使患者獲得最大受益。

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