胃瘦素的研究新進(jìn)展

李維辛, 嚴(yán) 祥

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科, 蘭州 730000)

近年來(lái)研究證實(shí)除脂肪組織外, 胃、胎盤、乳腺、骨骼肌和垂體等其他組織也可分泌瘦素; 其中胃瘦素為另一個(gè)重要的瘦素來(lái)源。自發(fā)現(xiàn)胃瘦素以來(lái), 對(duì)其在胃黏膜損傷、胃腸動(dòng)力、胃炎、胃潰瘍及胃癌等胃相關(guān)疾病中的作用已有較多關(guān)注。本文就胃瘦素在營(yíng)養(yǎng)物吸收、攝食和能量平衡調(diào)控、心血管調(diào)節(jié)等方面作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 胃瘦素及其受體的分布、結(jié)構(gòu)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1998年, Bado等首次報(bào)道在大鼠胃上皮細(xì)胞存在瘦素的mRNA和蛋白表達(dá), 后又在人類胃黏膜上發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體的表達(dá)。通過免疫細(xì)胞化學(xué)的方法證實(shí), 在胃黏膜的下半部分存在兩種瘦素分泌細(xì)胞, 一種是位于胃小凹周圍較多、較大的外分泌細(xì)胞, 即主細(xì)胞, 可分泌瘦素和瘦素的可溶性受體（OB-Re）, 兩者結(jié)合可使瘦素在胃的酸性環(huán)境中保持穩(wěn)定, OB-Re缺乏會(huì)使瘦素迅速降解; 另一種是較小的、強(qiáng)染色、數(shù)量較少、分散在胃小凹間的細(xì)胞, 即瘦素內(nèi)分泌細(xì)胞[1]。內(nèi)分泌和外分泌細(xì)胞分別分泌瘦素進(jìn)入血液和胃腔, 其中外分泌細(xì)胞起主要作用[2]。雙重免疫染色發(fā)現(xiàn), 瘦素和胃蛋白酶原共同位于主細(xì)胞, 而內(nèi)分泌細(xì)胞只有瘦素的陽(yáng)性表達(dá)。免疫電鏡顯示, 瘦素沿著主細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-顆粒分泌途徑存在。

胃腸系統(tǒng), 尤其是在腸道近端部分（十二指腸、空腸和回腸）有豐富的瘦素受體（OB-R）, 這些受體存在于腸細(xì)胞的管腔膜和基底膜[3]。幾種亞型的瘦素受體都是由同一基因轉(zhuǎn)錄后剪接而來(lái), 其細(xì)胞外域、轉(zhuǎn)膜域和細(xì)胞內(nèi)域的前29個(gè)氨基酸均相同。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)域的長(zhǎng)度, 將瘦素受體分為一個(gè)長(zhǎng)亞型（OB-Rb）和四個(gè)短亞型（OB-Ra, c, d, f）, 它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)域的羧基端是有差別的; 另一瘦素受體OB-Re缺乏轉(zhuǎn)膜域, 可能參與瘦素在血循環(huán)中的轉(zhuǎn)運(yùn)。

當(dāng)瘦素與 OB-Rb型受體結(jié)合后, 可激活 Janus激酶（janus kinase, JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT）通路; 與短亞型受體（OB-Ra, c, d, f）結(jié)合后, 激活有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路; 而與 OB-Re結(jié)合后, 可通過中樞和外周機(jī)制降低STAT-3的磷酸化, 從而阻止瘦素對(duì)攝食和體質(zhì)量的調(diào)節(jié)作用[4]。JAK/STAT信號(hào)通路活化可導(dǎo)致瘦素受體 3個(gè)不同位點(diǎn)的酪氨酸殘基磷酸化, 每一個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)又可募集下游特異的信號(hào)蛋白。其中一個(gè)位點(diǎn)募集含有酪氨酸磷酸酶2的酪氨酸磷酸酶Src同源2域, 誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase1/2, ERK1/2）和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子 3的表達(dá); 第二個(gè)磷酸化位點(diǎn)導(dǎo)致STAT-5活化; 而 STAT-3活化是瘦素受體激活后的另一個(gè)下游信號(hào)通路[5]。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與瘦素在不同組織中的效應(yīng), 如STAT-3介導(dǎo)了瘦素對(duì)攝食、肝葡萄糖產(chǎn)生和促性腺激素的分泌[6]; 而控制脂肪組織的脂肪生成、誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)膜的形成、增加肽的吸收和瘦素在結(jié)腸及肝臟的促炎效應(yīng)等卻不經(jīng)由STAT-3途徑[7]。

外分泌和內(nèi)分泌的胃瘦素以及胃腸道細(xì)胞膜存在的瘦素受體共同組成了一個(gè)胃-腸軸, 協(xié)調(diào)著胃瘦素的生理作用。

2 胃瘦素分泌模式及在攝食及能量平衡中的作用

研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞和胃上皮細(xì)胞在瘦素合成、瘦素與可溶性受體形成復(fù)合物并以顆粒方式貯存以及激素和能量底物調(diào)節(jié)瘦素分泌方面有相似的特征。兩種組織細(xì)胞合成的瘦素, 均經(jīng)過粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-顆粒途徑分泌[8]; 兩種組織合成相同的可溶性瘦素受體OB-Re, 并與瘦素結(jié)合后分泌入血和胃液。

但胃上皮細(xì)胞在瘦素分泌模式及其在攝食和能量平衡中的作用有別于脂肪細(xì)胞: （1）攝食、膽堿能神經(jīng)刺激以及膽囊收縮和膽汁分泌, 可增加胃瘦素釋放, 攝食后胃瘦素可能以旁分泌的模式作用于緊鄰的傳入迷走神經(jīng)末稍, 這種模式不同于脂肪瘦素的作用方式[9]。（2）脂肪組織以一種緩慢的內(nèi)分泌方式分泌瘦素, 而胃黏膜釋放瘦素則多以迅速調(diào)節(jié)的外分泌模式進(jìn)入胃液。胃源性瘦素被十二指腸細(xì)胞吸收后, 又從腸細(xì)胞基底側(cè)釋放入血流。實(shí)驗(yàn)顯示腸壁細(xì)胞在管腔膜處內(nèi)化瘦素, 再以時(shí)間-溫度依賴以及飽和模式,在基側(cè)膜通過轉(zhuǎn)胞吞作用將瘦素釋放入血液[10], 從而參與腸細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)以及其他過程[11]; 胃瘦素也可經(jīng)轉(zhuǎn)胞吞作用到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng),參與控制攝食。（3）胃瘦素主要參與消化的短期調(diào)控,并且不受時(shí)間和脂肪組織含量的影響; 而白色脂肪細(xì)胞分泌的瘦素主要作用于下丘腦, 長(zhǎng)期調(diào)控?cái)z食。

脂肪細(xì)胞和胃上皮細(xì)胞是兩個(gè)彼此緊密聯(lián)系的控制攝食和能量貯存的細(xì)胞類型, 產(chǎn)自胃上皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的瘦素, 可以分別對(duì)攝食進(jìn)行急性和慢性調(diào)節(jié), 并將外源性（來(lái)自食物）和內(nèi)源性（脂肪庫(kù)）的能量信息向大腦傳遞, 從而參與攝食或飽感的短期和長(zhǎng)期調(diào)控。脂肪瘦素和胃瘦素的協(xié)同分泌確保了攝食及能量平衡的實(shí)現(xiàn)。

3 胃瘦素對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的影響

3.1 胃瘦素對(duì)碳水化合物吸收的影響

小腸是食物中糖吸收的主要部位, 鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 1（sodium depedent glucose transporter-1,SGLT-1）表達(dá)于小腸和大腸黏膜, 負(fù)責(zé)葡萄糖的吸收。SGLT-1是餐前狀態(tài)時(shí)一個(gè)主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter, GLUT）, 而在餐后狀態(tài),GLUT-5及GLUT-2增多和活性增強(qiáng)。產(chǎn)自胃黏膜的瘦素, 在腸細(xì)胞刷狀緣通過直接的作用迅速減少SGLT-1的表達(dá)和活性; 而全身循環(huán)中的瘦素（主要來(lái)自脂肪）經(jīng)由膽囊收縮素（cholecystokinin, CCK）對(duì)SGLT-1發(fā)揮較慢的間接作用[12]。空腹及餐后狀態(tài)下,胃瘦素可在大鼠體內(nèi)通過調(diào)節(jié) SGLT-1的活性, 抑制腸道糖吸收[13]。

近期有實(shí)驗(yàn)觀察到, 胃液瘦素可通過蛋白激酶 C和單磷酸腺苷活化蛋白激酶-α的活化, 增加 GLUT-2和GLUT-5的轉(zhuǎn)運(yùn)活性; 口服果糖可誘導(dǎo)小鼠胃液中胃瘦素的迅速及強(qiáng)力的釋放, 但血漿瘦素水平?jīng)]有變化; 胃瘦素和果糖之間存在正反饋調(diào)控環(huán), 果糖觸發(fā)胃瘦素釋放, 之后胃瘦素上調(diào) GLUT-5活性以及增強(qiáng)肝臟調(diào)節(jié)糖脂代謝的功能[14]。這個(gè)研究指出在餐前,胃細(xì)胞產(chǎn)生的瘦素減少了葡萄糖的吸收; 而餐后狀態(tài)時(shí), 胃瘦素則增加葡萄糖攝取。

3.2 胃瘦素對(duì)蛋白質(zhì)吸收的影響

胃瘦素可以通過增加小腸的小肽轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（peptide-transporters-1, PepT-1）的mRNA和蛋白水平, 增加蛋白質(zhì)消化后的小肽產(chǎn)物的吸收[15]。缺乏瘦素的小鼠PepT-1的表達(dá)和活性顯著降低, 補(bǔ)充瘦素后可以逆轉(zhuǎn)這種變化[16]。在飲食誘發(fā)的肥胖小鼠（慢性高瘦素血癥狀態(tài)）中, 瘦素受體下調(diào), 導(dǎo)致小腸PepT-1表達(dá)和小肽吸收減少, 該作用不是經(jīng)由STAT-3 或 STAT-5信號(hào)途徑, 而是由 ERK1/2信號(hào)通路調(diào)節(jié)的[17]。

3.3 胃瘦素對(duì)脂肪吸收的影響

胃瘦素能增加體外培養(yǎng)的腸細(xì)胞對(duì)丁酸（一種短鏈脂肪酸）的攝取, 抑制甘油三脂的分泌、載脂蛋白B-100和B-48的生物合成、乳糜微粒及低密度脂蛋白的產(chǎn)生[18]。在體外, 胃瘦素能增加肝臟和腸道脂肪酸結(jié)合蛋白的表達(dá), 這提示胃瘦素可能參與長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝取、胞內(nèi)代謝和運(yùn)輸[19]。

總之, 胃瘦素可能參與調(diào)節(jié)胃腸道碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的吸收, 這需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確證。

4 胃瘦素在心血管調(diào)節(jié)方面的作用

目前認(rèn)為頭端延髓腹外側(cè)區(qū)（rostral ventrolateral medulla, RVLM）是心血管活動(dòng)調(diào)控的關(guān)鍵區(qū)域。RVLM內(nèi)存在一組向脊髓投射的神經(jīng)元（前交感神經(jīng)元）, 其緊張性活動(dòng)是交感神經(jīng)緊張活動(dòng)的基礎(chǔ),它在應(yīng)激、防御反應(yīng)時(shí)的交感神經(jīng)活動(dòng)和心血管功能調(diào)控中起重要作用。Sartor等[20]觀察到, 胃瘦素可在5 min內(nèi)選擇性降低麻醉后人工通氣的SD大鼠的RVLM神經(jīng)元活性, 這種抑制效應(yīng)能被隨后輸注的CCK-1受體拮抗劑消除; 胃瘦素還能抑制大鼠內(nèi)臟交感神經(jīng)放電及降低動(dòng)脈壓和心率, 而雙側(cè)頸迷走神經(jīng)切除術(shù)可以消除胃瘦素引起的交感神經(jīng)抑制、低血壓和心動(dòng)過緩。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示胃瘦素可能具有獨(dú)立于脂肪瘦素的急性交感抑制和短期心血管調(diào)節(jié)作用, 該作用經(jīng)由迷走神經(jīng)傳輸和CCK-1受體活化。生理狀態(tài)下, 進(jìn)餐后胃瘦素的釋放可能參與了消化期胃腸血管擴(kuò)張、以協(xié)助消化過程; 同時(shí)反射性激活代償機(jī)制, 促使其他血管床的血管收縮。

另有實(shí)驗(yàn)表明, 胃瘦素和CCK作用于中高脂肪飲食誘發(fā)的肥胖鼠的傳入迷走神經(jīng), 可誘發(fā)心血管效應(yīng)、反射抑制內(nèi)臟交感神經(jīng)放電。高脂飲食與胃瘦素和CCK造成的內(nèi)臟交感神經(jīng)放電的受抑有關(guān),說明胃瘦素可能影響交感神經(jīng)性血管舒縮運(yùn)動(dòng)[21]。缺乏瘦素的ob/ob小鼠胃潰瘍的愈合較野生型小鼠明顯延遲, 表現(xiàn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表達(dá)和血管新生的下降。補(bǔ)充瘦素后, 胃潰瘍愈合, VEGF表達(dá)和新生血管增加, 同時(shí)胃潰瘍邊緣的胃瘦素受體表達(dá)也明顯增加[22], 這一研究提示胃瘦素可能與胃黏膜血管病變有關(guān)。

總之, 胃瘦素已越來(lái)越多地顯示出在心血管調(diào)節(jié)方面的獨(dú)立作用, 這為我們開啟了一個(gè)新的研究方向。

5 其 他

近來(lái)有研究顯示, 在哺乳期口服瘦素的大鼠在成年后呈現(xiàn)出較高的胃瘦素表達(dá), 而瘦素受體mRNA水平以及脂肪瘦素水平無(wú)改變; 該大鼠更能抵抗脂肪的蓄積, 對(duì)瘦素引起的攝食調(diào)控更敏感;瘦素治療組在成年時(shí), 較未治療對(duì)照組有更低的體質(zhì)量和體脂含量, 攝取的熱量更少[23]。這提示, 胃瘦素可能在肥胖的預(yù)防和治療上發(fā)揮著重要的作用,期待更多的研究對(duì)之進(jìn)行探索。

6 結(jié) 語(yǔ)

胃源瘦素不同于脂肪源瘦素, 也可參與攝食和能量平衡的調(diào)控。胃瘦素可影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收,對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況、攝食和能量代謝具有調(diào)節(jié)作用;新發(fā)現(xiàn)的胃瘦素對(duì)心血管的調(diào)節(jié)作用更拓寬了對(duì)其進(jìn)一步研究的范圍。在將來(lái), 胃瘦素有可能會(huì)成為肥胖以及其他瘦素相關(guān)疾病（如糖尿?。┑臐撛诜乐伟悬c(diǎn)。

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