＊1 5－烷基吲哚化合物的合成研究

辛先榮，李敏，陳志敏

（太原工業(yè)學(xué)院 化學(xué)與化工系，山西 太原 030008）

＊15－烷基吲哚化合物的合成研究

辛先榮，李敏，陳志敏

（太原工業(yè)學(xué)院 化學(xué)與化工系，山西 太原 030008）

分別通過(guò)兩步合成得到2個(gè)烷基5位取代的吲哚化合物，并通過(guò)1H NMR、13C NMR、MS和元素分析對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.所得化合物為一類重要的醫(yī)藥中間體且在生物骨架的構(gòu)筑方面有重要的作用.合成方法使用廉價(jià)的亞銅催化劑，收率分別達(dá)到60.4%和55.6%.

吲哚；烷基取代；中間體

雜環(huán)類化合物作為一類重要的精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、食品、飼料添加劑、染料等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用［1－3］.在眾多的雜環(huán)類化合物中，吲哚類化合物以其特有的結(jié)構(gòu)特性顯示了高效的生理活性，因而在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面?zhèn)涫荜P(guān)注.到目前為止，臨床應(yīng)用的含吲哚結(jié)構(gòu)的藥物已有100多種，包括解熱鎮(zhèn)痛藥、興奮藥、降壓藥、血管擴(kuò)張藥、抗組胺藥以及可以治療心血管疾病、糖尿病和肺癌等的藥物［4］.目前關(guān)于其合成方法的研究較少且主要是幾個(gè)傳統(tǒng)的合成方法［5－9］.

在眾多的吲哚化合物中，烷基5位取代的吲哚衍生物，不僅是一類重要的醫(yī)藥中間體，而且對(duì)具有生物活性化合物重要骨架的構(gòu)筑方面有重要的作用［3］.目前從天然產(chǎn)物中提取出的烷基5位取代吲哚化合物較少，尤其是對(duì)于空間結(jié)構(gòu)大的烷基取代基（如異丙基、叔丁基）吲哚化合物.考慮到異丙基和叔丁基特殊的空間結(jié)構(gòu)，本文通過(guò)有機(jī)合成得到此類吲哚衍生物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

對(duì)乙基苯胺、對(duì)異丙基苯胺及對(duì)叔丁基苯胺（分析純，上海西域有限公司）；乙基－2－甲基乙酰乙酯、亞鉻酸銅及喹啉（分析純，北京中遠(yuǎn)恒業(yè)化工有限公司）；其它常用試劑和藥品均為分析純.

Bruker ARX400超導(dǎo)核磁共振儀 （TMS內(nèi)標(biāo)）；JEOL GC－MSD 300型質(zhì)譜儀（以ESI為離子源，電離能為70 e V）；Vario EL元素分析儀.

1.2 合成

1.2.1 合成路線（圖1）

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route of the title compounds

1.2.2 合成步驟

1.2.2.1 5－異丙基吲哚－2－羧酸乙酯的合成

在冰水浴下，裝有磁力攪拌器的100 m L三口瓶中，加入6.12 g（41.3 mmol）4－異丙基苯胺，20 m L濃HCl和25 m L H2O，攪拌下慢慢向上述懸浮液中加入3.16 g（45.8 mmol）Na NO2，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30 min.然后在另一冰水浴下，將上述所得的重氮鹽迅速加入11.9 g（82.6 mmol）乙基－2－甲基乙酰乙酯、50 m L 95%的乙醇、20 m L 50%的KOH及90 g冰的混合物中.在室溫下攪拌反應(yīng)1 h.反應(yīng)液用50 m L乙醚萃取2次，合并乙醚層并用50 m L水洗2次，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，減壓除去乙醚后得到油狀物.在0℃攪拌下，將無(wú)水HCl氣體和飽和的40 m L無(wú)水乙醇加入到上述油狀物中，加熱回流30 min后，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h.將所得懸濁液倒入200 m L冷水中，用200 m L乙醚萃取2次，合并乙醚層再用200 m L水洗2次并經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，減壓除去旋除溶劑得固體，將得到的固體用二氯甲烷／正己烷重結(jié)晶得到黃色固體5－異丙基吲哚－2－甲酸乙酯，產(chǎn)率82.4%.1H NMR（CDCl3，δppm）：10.38 （s，1 H），7.62～6.95 （m，4 H），3.88（m，2 H），3.26 （m，1H），1.52 （m，3H），1.43 （d，6 H）；13C NMR（CDCl3，δppm）：16.4，22.4，37.6，66.3，105.8，111.4，110.9，117.5，124.9，129.2，133.7，141.1，155.4；MS（EI）Calcd.232 （M＋＋1）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C14H17NO2C，72.70；H，7.41；N，6.06；Found：C，72.66；H，7.34；N，6.13.1.2.2.2 5－叔丁基吲哚－2－羧酸乙酯的合成

按照1.2.2.1合成方法得到5－叔丁基吲哚－2－羧酸乙酯，產(chǎn)率為78.4%.1H NMR （CDCl3，δppm）：10.26 （s，1H），7.48～6.85（m，4H），3.96（m，2H），1.36（s，9H），1.29（t，3H）；13C NMR （CDCl3，δppm）：15.8，31.4，42.5，65.3，105.2，111.2，110.1，113.4，124.3，127.5，141.6，156.3；MS（EI）246（M＋＋1）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C15H19NO2C，73.44；H，7.81；N，5.71；Found：C，73.64；H，7.76；N，5.66.1.2.2.3 5－異丙基吲哚的合成

將溶有3.62 g（15.6 mmol）上述黃色固體的100 m L 95%乙醇的懸濁液加入到溶有6.6 g（117.8 mmol）KOH的20 m L水中，加熱回流至溶液澄清.澄清液經(jīng)冰醋酸酸化后倒入到400 m L冷水中，析出固體，抽濾并用200 m L水洗2次，干燥得白色固體5－異丙基吲哚－2－羧酸.在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，裝有磁力攪拌器和加熱套的三口瓶中，加入5.4 g（26.5 mmol）5－異丙基吲哚－2－羧酸和40 m L經(jīng)重蒸的喹啉，再加入1.0 g亞鉻酸銅.將上述溶液在200℃下攪拌下反應(yīng)5 h.反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻后倒入到100 m L乙醚中并用活性炭（G－60，100目）脫色后抽濾.濾液用2 mol／L的40 m L HCl洗四次，用2 mol／L的40 m L NaOH 洗2次，再用50 m L水洗3次.再次用活性炭脫色后抽濾，濾液用無(wú)水MgSO4干燥，干燥后的溶液經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑得到淡黃色固體5－異丙基吲哚，產(chǎn)率為60.4%.1H NMR（CDCl3，δppm）：10.33 （s，1H），7.55～6.87（m，5H），3.42（m，1H），1.43 （d，6H）；13C NMR（CDCl3，δppm）：22.8，38.4，105.3，110.8，111.3，117.9，125.4，128.7，133.4，140.7；MS（EI）159 （M＋）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C11H13N C，82.97；H，8.23；Found：C，82.56；H，8.26.1.2.2.4 5－叔丁基吲哚的合成

按照1.2.2.3合成方法得到5－叔丁基吲哚，產(chǎn)率為55.6%.1H NMR （CDCl3，δppm）：10.26（s，1 H），7.48～6.85（m，5H），1.36 （s，9H）；13C NMR （CDCl3，δppm）：32.4，41.7，104.7，110.6，112.1，116.9，124.8，127.9，138.4，150.2；MS（EI）173 （M＋）；Elemental analysis：Calcd.（%）for C12H15N C，83.19；H，8.73；Found：C，83.34；H，8.69.

2 結(jié)果與討論

2.1 與目前合成方法的比較

本合成路線用原料易得的對(duì)烷基苯胺通過(guò)重氮化得到重氮鹽，而后與乙基－2－甲基乙酰乙酯通過(guò)成環(huán)作用得到中間體5－烷基吲哚－2－羧酸乙酯.利用堿性條件脫酯和高沸點(diǎn)溶劑下亞銅鹽催化劑脫羧得到目標(biāo)化合物.與其它合成方法比較，該法原料易得、操作簡(jiǎn)單以及收率高.尤其是在吲哚環(huán)上連入像異丙基和叔丁基等空間結(jié)構(gòu)較大的烷基時(shí)，通過(guò)傳統(tǒng)的方法副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率低.本合成方法為合成5－烷基取代吲哚類化合物提供了有效的合成方法.

2.2 催化劑的使用

本合成方法的關(guān)鍵步驟為亞銅鹽催化下的脫羧反應(yīng)，然而不同的亞銅鹽對(duì)反應(yīng)有很大的影響.研究結(jié)果表明：亞鉻酸銅的催化作用大于其它鹵代亞銅鹽，而在所有的鹵代亞銅鹽中，尤以碘化亞銅效果最高.這可能是由于亞銅配體的空間結(jié)構(gòu)和離去作用有關(guān).

2.3 脫羧反應(yīng)中溶劑的使用

本合成方法中，脫羧反應(yīng)中亞銅催化劑在高溫下進(jìn)行反應(yīng).因此反應(yīng)采用高沸點(diǎn)的溶劑，喹啉是較常用的高沸點(diǎn)溶劑.通過(guò)在不同溶劑的研究發(fā)現(xiàn)，沸點(diǎn)在200～300℃的溶劑都可以使用，對(duì)反應(yīng)的結(jié)果影響較小.

3 結(jié)論

分別通過(guò)環(huán)合和脫縮反應(yīng)得到了2個(gè)5－烷基取代吲哚衍生物，合成方法簡(jiǎn)單、原料便宜易得、反應(yīng)條件成熟且產(chǎn)率較高.合成方法使用廉價(jià)的亞銅催化劑，所采用的試劑對(duì)環(huán)境污染小.該合成方法不僅為空間結(jié)構(gòu)大的烷基取代吲哚類化合物的合成提供一種有效的方法，而且對(duì)于其它的烷基取代吲哚中間體的合成也是可行的.

［1］ Mahinadroo N，Punchihewa C，Bail A M，etal.Indole－2－Amide Based Biochemical Antagonist of Dishevelled PDZ Domain Interaction down－Regulates Dishevelled－driven Tcf Transcriptional Activity［J］.Bioorganic＆MedicinalChemistryLetters，2008，18（3）：946－949.

［2］ Nettleton D E，Doyle T W，Kr Shnan B，etal.Isolation and Structure of Rebeccamycin：A New Antitumor Antibiotic from No Cardia Aerocoligenes［J］.TetrahedronLetters，1985，26（34）：4011－4014.

［3］ Wang Y，Gloer J B，Scottj A，etal.Terezines A－D：New Amino Acid－derived Bioactive Metabolites from Thecoprophilous Fungus Sporormiella－teretispora［J］.JournalofNaturalProducts，1995，58（1）：93－99.

［4］ Weng J R，Tsai C H，Kulp S K，etal.Indole－3－Carbinol as a Chemopreventive and Anti－Cancer Agent［J］.CancerLetters，2008，26（2）：153－163.

［5］ Feng T，Li Y，Wang Y Y，etal.Cytotoxic Indole Alkaloids from Melodinus Tenuicaudatus［J］.JNatProd，2010，73（6）：1075－1079.

［6］ Djakovith L，Rouge P，Zziai R.Selective Arylation of 2－Substituted Indoles towards 1，2－and 2，3－Functional Indoles Directed Through the Catalytic System［J］.CatalysisCommunications，2007，8（11）：1561－1566.

［7］ 葛裕華，吳亞明，薛忠俊.3－醛基吲哚－7－甲酸的合成［J］.化學(xué)試劑，2006，28（2）：181－182.

［8］ Yang J，Song H，Xiao X，etal.Biomimetic Approach to Perophoramidine and Communesin via an Intromolecular Cyclopanation Reaction［J］.OrganicLetters，2006，8（10）：2187－2190.

［9］ Bratulescu G.A New and Efficient One－pot Synthesis of Indoles［J］.TetrahedronLetters，2008，49（6）：984－986.

Synthesis of 5－alkylindoles Derivatives

XIN Xian－rong，LI Min，CHEN Zhi－min
（DepartmentofChemistryandChemicalEngineering，TaiyuanInstituteofTechnology，Taiyuan030008，China）

Two 5－alkyl substituted indole derivates were synthesized by two steps，respectively.The structures of two indole compounds were characterized by1H NMR，13C NMR，MS and elemental analysis.The synthesis routes of the compounds which are catalyed by Cu（I），are simple，facile and high yields in 60.49%and 55.6%，respectively.

indoles；alkyl－substitution；synthesis

O625

A

0253－2395（2012）03－0532－03＊

2011－06－10；

2011－12－13

山西省自然科學(xué)基金 （2006011026）

辛先榮（1971－），男，山西榆次人，講師，碩士，主要從事功能分子合成及性能分析.E－mail：xinxr＠263.net