抗CCP抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

沈桂英 崔劉福 楊文浩 舒榮 宋海澄 韓依軒 陸艷萍 于萍 王建 王潔蕊 袁偉

[摘要] 目的：探討抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。方法：收錄139例RA患者的臨床表現(xiàn)及X線分期。以酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定其抗CCP抗體水平，抗類風(fēng)濕因子（RF）采用乳膠凝集法測定，魏氏法測定血沉（ESR）。結(jié)果：抗CCP抗體陽性患者在血沉的分布（陰性 vs 陽性）、X線分期的分布（Ⅰ+Ⅱ期 vs Ⅲ+Ⅳ期）、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的分布（<3個vs ≥3個）、DAS 28評分的分布（>5.1分 vs ≤5.1分）方面與抗CCP抗體陰性患者比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.89、6.87、14.63、7.27，均P<0.01）。結(jié)論：抗CCP抗體與病情活動的指標(biāo)（血沉、DAS 28評分）有關(guān)，與RA患者關(guān)節(jié)破壞程度（X線分期）和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；DAS 28評分；關(guān)節(jié)外表現(xiàn)；X線分期

[中圖分類號] R593.22[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]Ａ [文章編號]1673-7210（2011）11（c）-059-03

Correlation of anti-CCP antibody and the clinical manifestations of rheumatoid arthritis

SHEN Guiying1, CUI Liufu2*, YANG Wenhao2, SHU Rong2, SONG Haicheng2, HAN Yixuan2, LU Yanping2, YU Ping2, WANG Jian2, WANG Jierui2, YUAN Wei2

1.Department of Gastroenterology, Xiehe Hospital of Tangshan City, Hebei Province, Tangshan 063000, China; 2.Department of Rheumatology and Immunology, Kailuan Hospital Affiliated to North China Coal Medical College, Hebei Province, Tangshan 063000, China

[Abstract] Objective: To explore the correlation between anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antibody and the clinical manifestations of rheumatoid arthritis (RA). Methods: 139 patients with RA were evaluated (functional class, joint count, hands X-ray). Anti-CCP antibody serum titres were measured by the anti-CCP enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Rheumatoid factor (RF) was detected by latex agglutination. Erythrocyte sedimentation rate was detected by Wen's method. Results: There were statistical differences of the ESR positive and negative, Ⅰ+Ⅱ stage of X ray group and Ⅲ+Ⅳ, different extra articular manifestations, DAS 28>5.1 scores and DAS 28≤5.1 scores between the positive anti-CCP antibody group and the negative anti-CCP antibody group (χ2=14.89, 6.87, 14.63, 7.27, all P<0.01). Conclusion: Anti-CCP antibody is correlated with ESR, the disease activity score 28(DAS 28), stage of X ray and extra articular manifestations in RA patients.

[Key words] Anti-CCP antibody; Rheumatoid arthritis; Disease activity score 28; Extra articular manifestations; Stage of X ray;

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，主要病理改變?yōu)槁曰ぱ?，侵犯全身小關(guān)節(jié)，呈多發(fā)性和對稱性，可引起關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。近年來發(fā)現(xiàn)抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體是診斷RA的一項(xiàng)良好血清學(xué)指標(biāo)，對RA有很高的特異性和敏感性[1-3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗CCP抗體還與RA患者的骨破壞程度有關(guān)，抗CCP抗體陽性患者骨破壞較陰性者嚴(yán)重[4]。本文將探討抗CCP抗體與RA的臨床表現(xiàn)和關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集華北煤炭醫(yī)學(xué)院附屬開灤醫(yī)院2005年11月~2008年10月門診和住院患者，診斷均符合1987年美國風(fēng)濕協(xié)會（American college of rheumatology，ACR）制定的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，共139例，均為河北省漢族人。其中，女105例，年齡21~72歲，平均47.25歲；男34例，年齡23~76歲，平均52.68歲。病程6個月~20年，平均6.75年。

1.2 方法

1.2.1 抗CCP抗體測定 采集禁食、水8 h以上空腹外周靜脈血3~4 ml，離心取上層血清，-20℃凍存，統(tǒng)一進(jìn)行抗CCP抗體的檢測。抗CCP抗體采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）法檢測（試劑盒為英國Axis-Shield Diagnostics Limited公司產(chǎn)品）?？笴CP抗體以5 U/ml為陽性臨界值。

1.2.2 化驗(yàn)檢查 類風(fēng)濕因子（RF）采用乳膠凝集法測定，>1∶20為陽性。血沉（ESR）采用魏氏法測定，男性>20 mm/h為陽性，女性>30 mm/h為陽性。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 一般指標(biāo) 詳細(xì)記錄患者病史，包括發(fā)病年齡、病程、關(guān)節(jié)腫痛部位、個數(shù)、有無壓痛、畸形。詳細(xì)記錄患者關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)纖維化、繼發(fā)干燥綜合征、血管炎等。

1.3.2 X線病情分期 根據(jù)ACR標(biāo)準(zhǔn)將患者雙手或腕X線關(guān)節(jié)破壞分為4期。根據(jù)雙手X線表現(xiàn)分為：Ⅰ期正?；蜿P(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松；Ⅱ期關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松，偶有關(guān)節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變；Ⅲ期有明顯的關(guān)節(jié)軟骨下囊性破壞，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)半脫位畸形；Ⅳ期除Ⅱ期、Ⅲ期改變外，并有纖維性或骨性強(qiáng)直。

1.3.3 DAS 28評分 DAS 28=[0.56×壓痛關(guān)節(jié)數(shù)1/2+0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)1/2+0.7×ln（ESR）]×1.08+0.16。DAS 28以28個關(guān)節(jié)計(jì)分：包括雙肩、雙肘、雙腕、雙手掌指關(guān)節(jié)、雙手近指間關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)。范圍為0~10分，得分越高提示病情活動性越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

抗CCP陽性RA患者87例，抗CCP陽性RA患者52例。

由表1可知，抗CCP抗體在不同病程的RA患者分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在RF陽性組和陰性組的RA患者的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。而抗CCP抗體在RA患者血沉的分布差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝14.89，Ｐ<0.01），在血沉為陰性的RA患者，抗CCP抗體陽性者（21.8%）少于陰性者（53.8%）；在血沉為陽性的RA患者，抗CCP抗體陽性者（78.2%）多于陰性者（46.2%）。見表1。

由表2可見，抗CCP抗體在RA患者X線分期的分布差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.87，Ｐ<0.01）。在X線分期為Ⅰ+Ⅱ期的RA患者，抗CCP抗體陽性者（23.0%）少于陰性者（44.2%）；在X線分期為Ⅲ+Ⅳ期的RA患者，抗CCP抗體陽性者（77.0%）多于陰性者（55.8%）。

抗CCP抗體在RA患者關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的分布差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝14.63，Ｐ<0.01）。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)≥3個的RA患者中，抗CCP抗體陽性者（42.5%）多于陰性者（11.5%）；關(guān)節(jié)外表現(xiàn)<3個的RA患者中，抗CCP抗體陽性者（57.5%）少于陰性者（88.5%）。

抗CCP抗體在RA患者DAS 28評分的分布差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.27，Ｐ<0.01）。DAS 28評分≤5.1的RA患者中，抗CCP抗體陽性者（14.9%）少于陰性者（34.6%）；DAS 28評分>5.1的RA患者中，抗CCP抗體陽性者（85.1%）多于陰性者（65.4%）。見表2。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，主要病理改變?yōu)槁曰ぱ?，侵犯全身小關(guān)節(jié)，呈多發(fā)性和對稱性，可引起關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。另外，除關(guān)節(jié)受累外，全身其它組織和器官也可受累，如皮下組織、心血管、肺臟、血液系統(tǒng)、漿膜等。因此，對RA早期診斷、預(yù)后評估，對疾病的早期防治、改善預(yù)后有重要意義。

抗CCP抗體是絲集蛋白中的稀有氨基酸——瓜氨酸，全稱抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體，它主要識別RA患者血清中對應(yīng)抗原細(xì)胞角蛋白絲凝集素中的主要抗原決定簇——瓜氨酸?？笴CP抗體在RA早期階段即可出現(xiàn)，且抗CCP抗體陽性患者骨破壞更嚴(yán)重[4]，故抗CCP抗體檢測對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期確定診斷、鑒別診斷以及預(yù)后評估有重要意義。

抗CCP抗體是診斷RA較為特異性的抗體，有利于疾病的早期診斷。Schellekens等[5]研究發(fā)現(xiàn)：抗CCP抗體在RA早期階段就可出現(xiàn)陽性，早期RA患者抗CCP抗體特異性達(dá)96%，陽性預(yù)測值為84%。另研究結(jié)果也顯示[6]發(fā)病1年內(nèi)和發(fā)病1年以上的RA患者的抗CCP抗體的陽性率沒有差別。本研究結(jié)果與其一致，抗CCP抗體與病程無關(guān)。Mediwake等[7]研究了抗CCP抗體、RF的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體在區(qū)別早期RA和早期侵蝕性小節(jié)病變的SLE時有很重要的價(jià)值，而RF不能區(qū)別這兩種疾病。有研究發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體的表達(dá)與RF不相關(guān)，提示抗CCP抗體和RF聯(lián)合應(yīng)用可能會提高診斷率。說明抗CCP抗體是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷的重要指標(biāo)。

抗CCP抗體與RA患者病情嚴(yán)重程度及病情發(fā)展有關(guān)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體與病情活動的指標(biāo)DAS 28評分有關(guān)，與RA患者關(guān)節(jié)破壞程度（X線分期）有關(guān)。據(jù)Visser[9]研究發(fā)現(xiàn)：抗CCP抗體陽性的RA患者更易于發(fā)展為持續(xù)性骨侵蝕性關(guān)節(jié)炎，提示抗CCP抗體陽性者的骨關(guān)節(jié)破壞較陰性者重。Meyer等[10]研究結(jié)果提示，抗CCP抗體陽性的患者，5年后總sharp分值增加的可能性明顯高于RF或AKA陽性患者。Ronnelid等[11]研究表明，早期抗CCP陽性RA患者，發(fā)展為嚴(yán)重關(guān)節(jié)損害的可能性要大大高于抗CCP陰性患者。

抗CCP抗體對RA的預(yù)后也有評估價(jià)值。有研究表明抗CCP抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活動性相關(guān)，抗CCP抗體濃度的高低可有助于判斷預(yù)后，濃度高往往提示預(yù)后不佳，發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕的危險(xiǎn)大[10，12]。Kroot等[6]經(jīng)過對發(fā)病1年以內(nèi)的RA患者進(jìn)行隨訪，通過對DAS、HAQ以及影像學(xué)評分的連續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體陽性的RA患者骨破壞較陰性者嚴(yán)重。Forslind等[13]在對379例RA調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽性者預(yù)示2年后易發(fā)展為放射學(xué)關(guān)節(jié)損傷。

總之，抗CCP抗體與病情活動的指標(biāo)：血沉、DAS 28評分有關(guān)，與RA患者關(guān)節(jié)破壞程度（X線分期）和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)有關(guān)，抗CCP抗體檢測對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷、早期治療、評估預(yù)后有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Lee A, Beck C, Hall M. Rheumatoid factor and anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis: a review [J]. Clin Lab Sci,2008,21(1):15-18.

[2]Nell V, Machold K, Stamm T, et al. Autoantibody profiling as earl diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis [J]. Annals of the rheumatic diseases,2005,64(12):1731-1736.

[3]Suzuki K, Sawada T, Murakami A, et al. High diagnostic perform of ELISA detection of anti-bodies to citrullinated antigensin rhetoid arthritis [J]. Scand J Rheumatol,2003,32:197-204.

[4]Bongi SM, Manetti R, Melchiorre D, et al. Anti-cyclic citrullipeptide antibodies are highly associated with severe bone lesiorheumatoid arthritis anti-CCP and bone damage in RA [J]. Autmunity,2004,37(6-7):495-501.

[5]Schellekens G, Visser H, Baw D, et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullnated peptide [J]. Arthritis Rheum,2000,43(1):155-163.

[6]Kroot EJJA, De Jong BAW, Van Leeuwen MA, et al. The prognostic value of anticyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent onset rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Rheum,2000,43(8):1831-1835.

[7]Mediwake R, Isenberg DA, Schellekens GA, et al. Use of anti-citrullinated peptide and anti-RA33 antibodies in distinguishing erosive arthritis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis [J]. Ann Rheum Dis, 2001,60(1):67-68.

[8]Vencovsky J, Machácek S, SedováL, et al. Autoantibodies can be prognosticmarkers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis [J]. Ann Rheum Dis,2003,62(5):427-430.

[9]Visser H. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent erosive arthritis [J]. Arthritis Rheum,2002,46(2):357-365.

[10]Meyer O, Labarre C, Dougados M, et al. Anti-citrullinated protein/ptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting Wveradio-graphic damage [J]. Ann Rheum Dis,2003,62(2):120-126.

[11]Ronnelid J, Wic MC, Lampa J, et al. Longitudinal analysis of anti-citrullinated protein/peptide antibodies (anti-CP) during 5 years follow-up in early rheumatoid arthritis: anti-CP status is a stable phenotype that predicts worse disease activity and greater radiological progression [J]. Ann Rheum Dis,2005,64(12):1744-1749.

[12]Kastbom A, Strandberg G, Lindroos A, et al. Anti-CCP antibody predicts the disease course during 3 years in earlyrheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) [J]. Ann Rheum Dis,2004,63(9):1085-1089.

[13]Forslind K, Ahhnen M, Eberhardt K, et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of anti-bodies to citrullinated peptides (anti-CCP) [J]. Ann Rheum Dis,2004,63(9):1090-1095.

（收稿日期：2011-06-27）

[基金項(xiàng)目] 河北省科技廳科技攻關(guān)計(jì)劃（編號：10276105D-7）。

[作者簡介]沈桂英（1970-），女，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，從事內(nèi)科臨床工作。