芬太尼透皮貼在腎功能不全的癌痛患者中的應(yīng)用

王雅琦 王美鑒 邱志敏 涂建仁 蘇永峰 董涵之

癌性疼痛是由癌癥、癌癥相關(guān)病變以及抗癌治療所引起的，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。絕大部分晚期癌癥患者都伴有中重度疼痛，需要應(yīng)用阿片類藥物[1]。然而，隨著人口的老齡化，高血壓、糖尿病發(fā)病率的增加，以及由于腫瘤的進(jìn)展、放化療對(duì)腎臟的急慢性損害，越來(lái)越多的癌痛患者同時(shí)伴有腎功能不全。對(duì)于這類特殊群體，阿片類藥物應(yīng)用的安全性尤為重要。芬太尼透皮貼劑作為1種經(jīng)皮給藥的強(qiáng)阿片類止痛藥，使用方便、不良反應(yīng)輕微，越來(lái)越受到臨床的重視。我們就47例合并腎功能不全的中重度癌痛患者，選用芬太尼透皮貼劑止痛，探討其鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，共選擇47例伴有中重度疼痛合并腎功能不全的晚期腫瘤患者，均經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為Ⅳ期腫瘤。其中男性29例，女性18例，年齡范圍17～81歲，平均年齡57.3歲。肺癌11例，結(jié)直腸癌17例，宮頸癌4例，前列腺癌3例、腎癌2例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，鼻咽癌、胰腺癌、胃癌、上頜竇癌、淋巴瘤各1例。腎功能損害病因有：高血壓15例，糖尿病8例，糖尿病和高血壓1例，慢性腎炎3例，梗阻性腎損害13例，腫瘤本身或放化療后腎損害7例。依據(jù)腎功能損害程度，分為透析組(Ccr≤10 ml/min)11例；非透析組(10 ml/min﹤Ccr﹤60 ml/min)36例。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝功能不全，對(duì)阿片類藥物過(guò)敏者；存在皮膚疾患，影響芬太尼透皮貼劑藥物吸收者；存在呼吸抑制或處于妊娠期、哺乳期者。

1.2 治療方法

1.2.1 劑量換算 34例中重度癌痛患者(NRS≥4分)，予短效鹽酸嗎啡進(jìn)行劑量滴定，計(jì)算24 h嗎啡總量。嗎啡與芬太尼貼劑劑量換算比為口服嗎啡( 30～90) mg/d 轉(zhuǎn)換芬太尼貼劑25 μg/h，嗎啡( 91～150) mg/d 轉(zhuǎn)換芬太尼貼劑50 μg/h，依此類推，嗎啡每增加60 mg/d，芬太尼貼劑增加25 μg/h[2]。

1.2.2 劑量調(diào)整 根據(jù)患者年齡、體重、血清肌酐水平，計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率﹝Ccr=(140-年齡)×體重(Kg)/72(85女)×血肌酐濃度(mg/dl)﹞。對(duì)于Ccr﹥10 ml/min的患者，芬太尼貼劑劑量不需二次調(diào)整；若Ccr≤10 ml/min，芬太尼貼劑劑量需調(diào)整為換算總劑量的50%[3]。

如果出現(xiàn)爆發(fā)痛可臨時(shí)加用短效即釋嗎啡片，劑量為24 h總量的10%，每隔72 h更換貼劑1次，并根據(jù)疼痛緩解情況調(diào)整劑量，直至24 h無(wú)痛或爆發(fā)痛少于每天3 次。

1.3 療效觀察與評(píng)價(jià)

所有患者均連續(xù)用藥2周。采用NRS法記錄用藥前、用藥后每日疼痛評(píng)分。按WHO疼痛治療緩解度( PAR)分為4級(jí)。完全緩解(CR)：治療后完全無(wú)痛；部分緩解( PR)：疼痛較用藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾；輕度緩解(MR)：疼痛較用藥前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受干擾；無(wú)效(NR)：與治療前比較無(wú)緩解。同時(shí)所有病例治療前后均行血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查，觀察藥物不良反應(yīng)。參考腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分試行草案，采用1～5數(shù)字評(píng)分對(duì)患者食欲、精神、睡眠、疲乏等生活質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況

47例患者用藥前中度疼痛27例， 重度疼痛20例，NRS評(píng)分平均7.3分； 治療后疼痛評(píng)分下降至平均2.8分，其中完全緩解7例， 部分緩解34例，6例輕度緩解，有效率87.2%。在維持性血液透析亞組中完全緩解1例，部分緩解6例，輕度緩解4例，有效率63.6%。芬太尼透皮貼中位使用劑量為50 μg/h(25～125 μg/h)，見(jiàn)表1。

表1 腎功能不全癌痛患者應(yīng)用芬太尼透皮貼的鎮(zhèn)痛效果(例)

2.2 不良反應(yīng)情況

47例患者經(jīng)芬太尼透皮貼治療2周后，未見(jiàn)明顯肝腎功能損害，用藥前后血清肌酐(sCr)、Ccr水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。25例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)有便秘19.2% (9/47) 、嗜睡12.8% (6/47) 、惡心嘔吐10.6% (5/47) 、頭暈6.3% (3/47) 、皮疹2.1% (1/47)、排尿困難2.1% (1/34)，無(wú)呼吸抑制。大部分經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解，部分患者在繼續(xù)用藥后消失。

表2 芬太尼透皮貼治療前后腎功能變化情況

注：與治療前比較，△為P﹥0.05

2.3 生活質(zhì)量改善情況

經(jīng)透皮貼止痛治療后，患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活、面部表情指標(biāo)較治療前明顯改善，見(jiàn)表3。

表3 芬太尼透皮貼治療前后生活質(zhì)量改善情況分)

注：與治療前比較，﹡為P﹤0.05，﹟為P﹤0.01

3 討論

疼痛是癌癥患者的常見(jiàn)癥狀，它被定義為“一種令人不快的感覺(jué)和情緒上的感受，伴有實(shí)質(zhì)的和潛在的組織損傷”[4]，給患者帶來(lái)生理、心理、精神的損傷，并直接或間接抑制機(jī)體免疫功能，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移?？刂瓢┩矗岣呋颊呱钯|(zhì)量，已成為腫瘤綜合治療中不可缺少的方法。WHO為此專門制定了三階梯癌痛治療方案，阿片類鎮(zhèn)痛藥是癌痛治療的主要藥物。嗎啡是目前中重度癌痛患者的主要選擇，臨床應(yīng)用廣泛。嗎啡及其活性代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)主要經(jīng)腎臟排泄。腎功能不全患者排泄緩慢，容易導(dǎo)致嗎啡和M6G 藥物蓄積引發(fā)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小，常伴有血壓下降，嚴(yán)重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因[5,6]。因此，對(duì)于合并腎功能中重度受損的癌癥患者，嗎啡緩釋制劑應(yīng)慎用。

芬太尼透皮貼劑是1種透皮劑型的麻醉性止痛藥，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的75～100 倍，屬于高效能阿片藥物，不易引起阿片耐受[7]。芬太尼在皮膚無(wú)代謝損失，對(duì)皮膚無(wú)刺激，24、48、72 h的吸收率分別為47%、88%、94%[8]。初次用藥后，6～12 h內(nèi)達(dá)血漿峰濃度，12～24 h達(dá)穩(wěn)定血藥濃度，并在此后保持相對(duì)穩(wěn)定直至72 h[9]。芬太尼主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物正芬太尼無(wú)生物活性。約75%藥物以代謝產(chǎn)物形式、10%以原形由尿排泄，約9%代謝物由糞便排出[10]。芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)在肝腎功能不全患者中的改變并不明顯，與正常人相比無(wú)顯著變化。本研究發(fā)現(xiàn)，47例合并腎功能損害的癌痛患者，應(yīng)用芬太尼透皮貼劑止痛，有效率為87.2%，即使在維持性血液透析亞組，其有效率也高達(dá)63.6%，治療前后腎功能、Ccr無(wú)顯著差異。不良反應(yīng)輕微，大部分經(jīng)對(duì)癥治療或持續(xù)用藥一段時(shí)間后，癥狀可逐漸改善，甚至消失。無(wú)1例因藥物蓄積而產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，芬太尼經(jīng)皮給藥方式，對(duì)口服藥物依從性不好或因腫瘤、尿毒癥毒素等原因引起胃腸道癥狀者尤為適用，大大提高了患者的依從性，顯著改善患者生活質(zhì)量。

對(duì)于透析患者，在透析過(guò)程中，阿片類藥物原藥和代謝產(chǎn)物是否被透析膜濾過(guò)，取決于藥物本身理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)、透析器材的理化性質(zhì)、透析濾過(guò)速度等多個(gè)方面，故需謹(jǐn)慎使用阿片類藥物。芬太尼透皮貼劑，其蛋白結(jié)合率高，分子量大，表觀分布容積大，水溶性低，不易透過(guò)透析膜，可以維持穩(wěn)定的血藥濃度。本組重度癌痛患者鎮(zhèn)痛有效率為40.0%(2/5)，中度疼痛有效率為 83.3%(5/6)，未出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、肌張力異常、癲癇發(fā)作和呼吸抑制等不良反應(yīng)，耐受性及安全性較好。

本研究表明，對(duì)于腎功能不全患者，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)的情況下長(zhǎng)期應(yīng)用芬太尼透皮貼劑， 輕度腎功能不全者無(wú)需減量， 中重度腎功能不全者可根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率適當(dāng)減量，對(duì)于透析患者，芬太尼透皮貼劑可作為首選。

[1]World Health Organization. Cancer pain relief. With a guide to opioid availability〔M〕. 2nd ed. Geneva:WHO, 1998.

[2]Donner B，Zenz M，Tryba M， et al． Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain〔J〕.Pain，1996，64(2):527.

[3]Johnson SJ. Opioid safety in patients with renal or hepatic dysfunction〔J〕. Pain Treatment Topics, 2007, 6(1): 1.

[4]陳正堂. 臨床腫瘤學(xué)概論〔M〕. 北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2000:10.

[5]Columba Quigley，王靜捷. 阿片類藥物在癌痛治療中的作用〔J〕. 英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(中文版), 2006, 9(1):29.

[6]程 熠，于世英.阿片類藥物在肝腎功能不全癌痛患者中的選擇應(yīng)用〔J〕. 中國(guó)腫瘤,2011,20(4):278.

[7]Kumar P，Sunkaraneni S，Sirohi S，et al． Hydromorphone efficacy and treatment protocol impact on tolerance and μ-opioid receptor regulation〔J〕. Eur J Pharmacol，2008，597(5):39.

[8]Portennoy rK，Southam MA，Gupta SK，et al.Transdermal fentany for cancer pain〔J〕. Anesthesiology, 1993, 78 (1):36.

[9]于世英.芬太尼緩釋透皮貼劑〔J〕.中國(guó)新藥雜志，1999，8(2):86.

[10]任玉娥，段紅光，倪家驤. 芬太尼緩釋透皮貼劑的臨床藥理學(xué)〔J〕.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2002, 8(3):169.