重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療對(duì)難治性晚期肺外惡性腫瘤的研究

陳建清 史 濤 陳玉強(qiáng) 吳曉安 葉煌陽 許麗貞 陳劍波 邱 鈞

晚期難治性惡性腫瘤預(yù)后極差，目前尚缺乏有效的治療手段。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(YH-16恩度)是我國(guó)學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素。實(shí)驗(yàn)研究證明，血管內(nèi)皮抑素能夠特異性地強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[1]。有報(bào)道國(guó)內(nèi)有學(xué)者在臨床嘗試性應(yīng)用恩度治療晚期惡性腫瘤[2，3]。自2007年2月～2011年12月，我們應(yīng)用恩度聯(lián)合化療治療多種難治性晚期腫瘤58例，其中肺外惡性腫瘤24例，取得一定療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

全組24例晚期惡性腫瘤患者,其中男性16例,女性8例,年齡18～69歲,中位年齡53歲，均經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診,為Ⅲ～Ⅳ期復(fù)治惡性實(shí)體瘤患者,既往均接受過1種或多種方案化療,但病情出現(xiàn)進(jìn)展。入組時(shí)ZPS評(píng)分<2 分,具有CT或MRI可測(cè)量的客觀病灶,血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能基本正常,預(yù)期生存期≥3個(gè)月,簽署知情同意書(表1)。

表1 入組患者既往治療情況

1.2 治療方案

全組病例均采用恩度加常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療，恩度(山東煙臺(tái)先聲麥得津生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)劑量為7.5 mg/m2，一般為15 mg/次,d 1～14，間歇7～14 d重復(fù)；同時(shí)，給予既往未使用或既往治療無交叉耐藥的化療藥物，使用常規(guī)劑量或偏低的劑量。

化療方案中涉及的藥物包括：紫杉醇135～150 mg/m2，多西紫杉醇 75 mg/m2，順鉑75 mg/m2，吉西他濱 1000 mg/m2，草酸鉑100～135 mg/m2，氟尿嘧啶1200 mg/m2、d1～2，伊利替康180 mg/m2，卡培他濱1000 mg/m2，表阿霉素80 mg/m2、d1?；煼桨赣蠫P、FOLFOX4、FOLFIRI、TP、DCF等多種，其中還有2例在行肝臟動(dòng)脈介入栓塞化療同時(shí)應(yīng)用恩度。對(duì)于穩(wěn)定及有效的病例繼續(xù)應(yīng)用該方案至4～6個(gè)周期?；颊呔鶓?yīng)用恩度2個(gè)周期以上。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按照RECIST 1.1修訂版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算客觀有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。生活質(zhì)量(QOL)評(píng)價(jià)指標(biāo)參考Kamofsky評(píng)分(KPS)變化，以KPS增加≥10分為QOL改善，<10分為QOL穩(wěn)定，KPS減少≥10分為QOL降低。藥物毒性按照國(guó)際通用的NCI CTC 3.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。

2 結(jié)果

本組24例患者，均可作安全性評(píng)價(jià)及療效評(píng)價(jià)，其中包括2例聯(lián)合介入治療的患者。24例患者共完成54個(gè)治療周期，平均2.25個(gè)周期。

2.1 客觀療效

可評(píng)價(jià)療效的24例患者中，治療2個(gè)周期以上，PR 4例，SD 16例，PD 4例，RR 16.7%(4/24)，DCR 83.3%(20/24)。4例PR患者分別為結(jié)腸癌2例，肝癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例，其中肝癌患者為介入治療聯(lián)合恩度治療者。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

24例中8例生活質(zhì)量改善，11例生活質(zhì)量穩(wěn)定，5例生活質(zhì)量下降。

2.3 安全性評(píng)價(jià)結(jié)果

3/4級(jí)不良反應(yīng)包括白細(xì)胞下降5例(20.8%)，血小板下降3例(12.5%)，惡心、嘔吐9例(37.5%)。另有3例(12.5%)出現(xiàn)心電圖T 波、ST-T改變。

3 討論

1971年Folkman教授[4]首先提出“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成”這一理論，1994年O’Reilly博士[5]發(fā)現(xiàn)血管抑素(Angiostain),1997年他又從小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤中分離到1種新的能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制因子—內(nèi)皮抑素(Endostatin),1996年美國(guó)Entremed公司采用酵母作為表達(dá)體系生長(zhǎng)了重組人血管內(nèi)皮抑素，隨后進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，但由于技術(shù)限制，產(chǎn)量很低而生產(chǎn)成本過高，研究計(jì)劃不合理等多種因素，造成臨床實(shí)驗(yàn)失敗，研發(fā)停滯不前。

恩度是1種新型人重組血管內(nèi)皮抑素(研發(fā)代號(hào)：YH-16,Endostar)，由我國(guó)學(xué)者[6]自主研發(fā)而成，在我國(guó)已通過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。于2006年9月由我國(guó)SFDA批準(zhǔn)其聯(lián)合化療作為一線方案治療NSCLC，并被收入2006、2007年的NCCN臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)。之后對(duì)我國(guó)開展的Ⅳ期臨床研究(恩度與二、三代兩藥含鉑化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌)進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，心臟毒性發(fā)生率為7.4%，3～4級(jí)心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為1.24%，有效率及臨床收益率分別為24.13%和81.22%。各周期治療后生活質(zhì)量評(píng)分均顯著高于基線水平。受恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC獲得成功的啟迪，劉秀峰等[3]報(bào)道了91例晚期難治性惡性腫瘤(包括各種系統(tǒng)腫瘤)，應(yīng)用恩度聯(lián)合化療(既往未使用或既往治療無交叉耐藥的化療藥物)，獲得RR 19.2%，DCR 57.5%，中位OS 343天，中位TTP 154天，進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，一線、二線合并與三線及以上的化療方案比較，OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；按照DCR與非DCR分層比較，OS差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；按照RR、SD、PD分層比較后，三者TTP差異顯著。有學(xué)者提出抗腫瘤血管生成藥，可以使腫瘤間質(zhì)促血管生成因子和血管生成抑制因子恢復(fù)平衡，從而使腫瘤血管及微環(huán)境發(fā)生暫時(shí)的正?；?，腫瘤血管抗轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞的供血、供養(yǎng)能力增強(qiáng)，治療時(shí)藥物滲透性增強(qiáng)，從而提高化療效果，同時(shí)使腫瘤組織內(nèi)血管密度減小，血流減慢，腫瘤退縮[7～9]。

受國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行的恩度聯(lián)合化療治療肺外腫瘤獲得受益的影響，我們也嘗試治療，也獲得一定的療效。本組近期客觀療效并不高，可能與以下因素有關(guān)：①入組均為晚期患者，伴多器官、多病灶轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷大；②既往均接受多種標(biāo)準(zhǔn)化療方案，存在耐藥現(xiàn)象；③部分腫瘤對(duì)于化療相對(duì)不敏感，也影響療效。目前已有實(shí)驗(yàn)研究表明，恩度聯(lián)合氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，可以抑制大腸癌肝轉(zhuǎn)移[10]，而且恩度與吉西他濱或順鉑類藥物也具有一定協(xié)同作用[11]，有待于臨床進(jìn)一步觀察證實(shí)。本組研究結(jié)果表明，恩度并未增強(qiáng)化療毒性。

綜上所述，恩度與化療藥物聯(lián)合使用，可以改善和穩(wěn)定多種晚期惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，與部分化療藥物具有協(xié)同和增效作用，其毒性低，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用和深入觀察。

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