卡介苗聯(lián)合白細胞介素2與絲裂霉素C預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的Meta分析

黃盛權(quán)，葉 剛，廖錢金，王祥衛(wèi)，吳清劍

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院泌尿外科/全軍腎臟病中心,重慶 400037；2.重慶市沙坪壩區(qū)新橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心兒童保健科 400037)

膀胱腫瘤是中國發(fā)病率最高的泌尿系統(tǒng)腫瘤。盡管大部分膀胱腫瘤可以通過手術(shù)得到治療，然而膀胱癌的高復(fù)發(fā)率經(jīng)常使病人感到沮喪。其中,膀胱內(nèi)灌注是當(dāng)前預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)最常用的方法，膀胱內(nèi)灌注主要藥物有調(diào)節(jié)免疫藥物和化療藥物，灌注的方法多種多樣，有單獨一種藥物灌注，也有多種藥物聯(lián)合灌注或者不同藥物序貫灌注，本文主要對國內(nèi)應(yīng)用卡介苗(BCG)聯(lián)合白細胞介素-2(IL-2)灌注與絲裂霉素(MMC)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進行Meta分析。

1 材料與方法

檢索國內(nèi)已發(fā)表的關(guān)于BCG聯(lián)合IL-2與MMC膀胱灌注治療預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的比較性研究資料，對獲得的關(guān)于終末點(復(fù)發(fā)率)為數(shù)據(jù)進行Meta分析；檢索的數(shù)據(jù)庫主要有中國生物文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)及Google學(xué)術(shù)，檢索策略：#1BCG聯(lián)合IL-2，#2MMC，#3#1 and #2，檢索年限為2000～2010年。并對獲得的文獻的參考文獻進行擴大檢索，然后根據(jù)標準從中選擇研究。統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析軟件RevMan 4.2進行。評價指標選用優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)。研究篩選的標準：(1)國內(nèi)正式刊物已公開發(fā)表的中文文獻；(2)涉及BCG聯(lián)合IL-2與MMC膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的比較性研究，不論是否采用隨機化及設(shè)盲的方法；(3)BCG聯(lián)合IL-2與MMC均為術(shù)后惟一輔助治療，未接受其他可能影響終末事件的治療；(4)參與者為膀胱癌患者，不考慮年齡及種族差異。

2 結(jié) 果

按納入標準對檢索到的研究進行選擇，得到符合要求的13個研究[1-13]，根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的定義對研究質(zhì)量進行評價，均為B級，即屬隊列研究、病例對照研究或隨機化信息不全的隨機對照研究。分別涉及312例行BCG聯(lián)合IL-2治療和299行MMC治療，從以上研究中提取關(guān)于復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)，采用RevMan進行統(tǒng)計學(xué)處理，見圖1。

對納入研究的關(guān)于復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)進行齊性檢驗，P>0.05，即各研究的OR值齊性，提示研究間無異質(zhì)性，因此選用固定效應(yīng)模型(Peto法)進行分析(表1)。由表1可見，其中有2個研究優(yōu)勢比OR的95%CI小于1(在1的左側(cè))，具有統(tǒng)計學(xué)意義，即認為BCG聯(lián)合IL-2預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于MMC；其余11個研究OR的95% CI跨過1(位于1的兩側(cè))，即認為BCG 與MMC的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進行Meta分析匯總的結(jié)果提示BCG組OR=0.32，95%CI(0.2，0.5)在1的左側(cè)，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000 01)，表示BCG組復(fù)發(fā)率是MMC的32%，即BCG組腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險比MMC降低67%。

圖1 BCG聯(lián)合IL-2與MMC膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果Meta分析

3 發(fā)表偏倚分析

從漏斗圖可以看出存在偏倚，在沒有偏倚的情況下，治療效果估計值的準確性是隨著研究樣本量的增加而增加的，所以小樣本研究的效應(yīng)值應(yīng)散在、寬廣地分布在圖形底部，而大樣本研究的效應(yīng)值相對集中地分布在圖形中部或頂部，由于大樣本研究的效應(yīng)值分布隨著樣本量的增加而逐漸集中變窄，圖形形狀類似于一個倒置的對稱的倒漏斗狀；如果存在偏倚，比如陰性結(jié)果的研究未能發(fā)表，就會出現(xiàn)圖形缺角，見圖2。

圖2 偏倚圖

4 討 論

對于膀胱癌的治療，在外科手術(shù)后輔以灌注化療或灌注免疫治療已獲得共識,膀胱癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高達70%[14]，而這些輔助治療能夠顯著地降低腫瘤復(fù)發(fā)率。常見的術(shù)后輔助療法包括免疫藥物和化學(xué)藥物膀胱內(nèi)灌注,最常用的是BCG和MMC，多數(shù)研究表明BCG預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果更好，但同時具有更多的不良反應(yīng)[15]。BCG膀胱內(nèi)灌注的抗腫瘤機制，有人認為灌注BCG可引起IL-2的改變，IL-2誘導(dǎo)的淋巴細胞對腫瘤具有特異性殺傷作用。IL-2的腫瘤免疫原性尤為顯著，由T淋巴細胞合成，刺激T細胞增殖轉(zhuǎn)化成特異性細胞毒性T細胞，具有抗腫瘤效應(yīng)。雖BCG已被公認是膀胱腫瘤術(shù)后最有效的免疫治療手段之一，但仍有不理想之處，許多研究認為聯(lián)合應(yīng)用BCG與IL-2膀胱內(nèi)灌注，可以減少BCG并發(fā)癥和增強免疫治療效果[16-17]。本文應(yīng)用Meta分析方法對涉及BCG聯(lián)合IL-2與MMC膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的國內(nèi)13組比較研究進行分析，從而了解BCG聯(lián)合IL-2與MMC膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的效果，如圖2所示，在總的13個研究中，有2個研究[6,9]顯示BCG聯(lián)合IL-2在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于MMC，其他研究[1-5,7,8,10-13]均顯示二者沒有統(tǒng)計學(xué)差異。本文對收集到的上述研究進行Meta分析，通過綜合多個研究的結(jié)果、增大樣本量來增加結(jié)論的把握度，解決上述研究結(jié)果的不一致性。通過分析表明，BCG聯(lián)合IL-2與MMC比較，可降低膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本研究不足之處首先為納入國內(nèi)的研究，多為非隨機或隨機化方法不當(dāng)或隨機化信息不全的研究，研究的方法學(xué)質(zhì)量參差不齊，部分納入研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，許多研究對隨機化和分配隱藏的描述十分有限，使我們無法判斷試驗是否正確進行。如能獲得設(shè)計良好的隨機對照實驗加入本研究進行Meta分析，則可提供更可靠、更為穩(wěn)健的證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床實踐。

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