谷紅注射液聯(lián)合奧拉西坦治療血管性認知障礙的療效觀察*

陳 敏，羅 欣，張玉方，王 霆，李萇清△

(重慶市紅十字會醫(yī)院神經(jīng)：1.內(nèi)科；2.藥劑科臨床藥學室 400020；3.湘北威爾曼制藥股份有限公司，湖南 長沙 410329)

血管性認知障礙(vascular cognitive impairent，VCI)是由腦血管病危險因素(如高血壓病、心臟病、糖尿病和高脂血癥等)、明顯(如腦梗死和腦出血等)或不明顯的腦血管病(如白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)引起的從輕度認知障礙到癡呆的一類綜合征，可單獨發(fā)生或與Alzheimer病(AD)伴發(fā)。主要包括血管性非癡呆的認知功能損害(vascular cognitive impairment，no dementia，VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)[1]和混合性癡呆(mixed AD/VD)。隨著腦血管病發(fā)病率的上升，VCI的發(fā)病率也逐年上升。在中國超過30%的腦卒中患者會出現(xiàn)認知功能損害或逐漸發(fā)展成癡呆[2]。因此，癡呆前期的早期診斷及相關(guān)可控制的血管性危險因素已成為治療的關(guān)鍵。然而，VCI發(fā)病機制復雜，就其藥物治療方面，目前缺乏理想療效的單一治療藥物。多種作用機制的聯(lián)合治療已成為不二的選擇。近年來，谷紅注射液對輕度血管性癡呆、腦梗死后認知功能障礙等方面取得較好的治療效果[3-4]。而奧拉西坦作為促智藥物，能提高學習速度，促進和增強記憶，對腦功能障礙有一定的治療作用[5]。如果利用二者不同作用機制聯(lián)合治療VCI，可能會比單一藥物治療效果更明顯。因此，2008年2月至2011年12月間篩選本院226例VCI患者，采用分層、隨機、對照的方法對其進行了臨床療效觀察和安全性研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 226例入選病例均來自本院內(nèi)一科住院部或門診VCI患者，其中男120例，女106例，年齡51～82歲，平均(61.35±4.85)歲。其中149例伴高血壓病，86例伴糖尿病，122例伴高脂血癥。文化程度：文盲43例，小學66例，初中53例，高中34例，大學30例。均行頭部CT掃描證實有腦血管病，102例為腦梗死，53例為腦白質(zhì)病變，71例為腦出血。病灶部位：基底節(jié)區(qū)73例，內(nèi)囊區(qū)31例，額頂區(qū)29例，顳頂區(qū)32例，多發(fā)性61例。

1.2病例選擇標準 本研究入選病例采用加拿大健康和衰老研究組擬定的VCI診斷標準[5]：(1)患者有認知功能減退，并得到認知檢查的證實。早期以注意力和執(zhí)行功能受損為主，而記憶力和語言受損較輕。(2)臨床表現(xiàn)及癥狀提示為血管源性病因。(3)影像學檢查提示為血管源性。(4)癡呆與腦血管疾病密切相關(guān)，癡呆發(fā)生于卒中后3個月內(nèi)，并持續(xù)6個月以上；或認知功能障礙突然加重、或波動、或呈階梯樣逐漸發(fā)展。(5)VCI可以單獨出現(xiàn)，也可以與其他癡呆形式并存。(6)VCI可以符合或不符合癡呆的診斷標準。(7)認知障礙的嚴重程度可由極輕度至重度。(8)如果患者符合以上條件，但未達到癡呆，則診斷為VCIND，若符合以上標準，且符合癡呆的診斷標準，則診斷為VaD；若患者既有AD的表現(xiàn)，又有局灶性神經(jīng)癥狀和體征，或神經(jīng)影像學檢查提示腦缺血，則診斷為mixed AD/VD。

排除有明顯的肝腎或心功能衰竭、嚴重全身感染、代謝免疫性疾病或接受免疫抑制劑治療的患者；排除有嚴重抑郁、焦慮等精神疾病，Hachinski缺血量表評分小于2分或有明顯的失語和(或)構(gòu)音障礙影響認知功能評估的病例，對本藥過敏的。

符合以上入選標準的患者或患者家屬已充分了解本研究的有關(guān)情況，自愿參加并簽署了知情同意書(倫理委員會批件號：渝紅院倫委會0805號)。

1.3分組和治療 對入選患者按VCI的專家共識組對VCI的分型[1]進行分層抽樣，分為VCIND層115例和VaD層111例。每層采用隨機數(shù)字表分配法分為觀察組(谷紅注射液+奧拉西坦)和對照組(生理鹽水+奧拉西坦)。入組前兩組患者均未使用任何改善智力藥物。入組后所有患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，如給予抗栓、降脂藥物及治療高血壓病、糖尿病等藥物，避免使用其他改善智力藥物。觀察組給予谷紅注射液20 mL(金特佳，阿爾貝拉醫(yī)藥中國有限公司生產(chǎn))、注射用奧拉西坦4 g(歐來寧，石家莊歐意藥業(yè)有限公司)分別加入0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜滴，每日1次。對照組給予注射用奧拉西坦4 g加入0.9%氯化鈉溶液250 mL和0.9%氯化鈉溶液250 mL分別靜滴，每日1次。治療8周，停藥后進行療效評價。

1.4療效判定標準 采用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive asseswsment，MoCA 北京版)及日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)對患者進行神經(jīng)心理學評分。判定標準：MoCA總分30分，文盲<17分，小學<19分，中學以上<21分為異常，得分越低說明認知功能越差。ADL能力得分用Barthel指數(shù)，獨立為100分，輕度依賴為75～95分，中度依賴為50～70分，重度依賴為25～45分，完全依賴為0～20分。

1.5安全性評價 所有病例于用藥前、后第1、3周及用藥結(jié)束后進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖檢查。用藥過程中，密切觀察患者的各種不適癥狀，對觀察的不良反應(yīng)實時描述記錄和評價。

2 結(jié) 果

2.1治療前后患者神經(jīng)心理學評分比較 所有患者治療后與治療前比較，MoCA評分和ADL評分均提高，經(jīng)t檢驗兩者差異有統(tǒng)計學意義。同層組間比較，VCIND層觀察組評分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)；VaD層兩組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組中，VCIND層評分改善明顯優(yōu)于VaD層(P<0.05)，結(jié)果見表1、表2。

表1 治療前、后患者MoCA評分比較

表2 治療前、后患者ADL評分比較

2.2安全性比較 本研究中患者耐受性較好，均未發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。觀察組共113例，不良反應(yīng)7例，發(fā)生率為6.25%。其中有4例在輸注谷紅注射液后突發(fā)面部及軀體多處紅斑，并覺瘙癢。予靜注地塞米松10 mg后癥狀逐漸緩解并消失。另外，在輸注奧拉西坦后惡心2例；輕度肝功能異常1例。對照組共113例，不良反應(yīng)5例(頭痛3例，惡心2例)，均在輸注奧拉西坦后發(fā)生，發(fā)生率為4.50%。此不良反應(yīng)在用藥結(jié)束后癥狀消失，不影響繼續(xù)用藥。各組間均無腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖改變。觀察組和對照組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

VCI主要針對癡呆前期的患者，其中的VCIND患者病情較為隱匿，認知缺損程度沒有達到癡呆診斷的要求，以皮質(zhì)下和額葉功能受損較為常見，隨時間推移和病情發(fā)展，大多數(shù)VCIND將發(fā)展為VD。加拿大進行的CSHA(canadian study of health and aging)，對VCIND進行了流行病學調(diào)查[6-7]結(jié)果顯示，65歲或以上人群患VCI的比例為5%，其中患VCIND的比例為2.6%。5年后，這些VCIND患者有46%進展為癡呆，52%死亡。有研究顯示，VCIND患者5年后的住院率和死亡率與mixed AD/VD和VD人群無顯著性差異[8]。高發(fā)病率、相對可干預(yù)性等特點決定了VCI早期發(fā)現(xiàn)和治療的重要性。因此，應(yīng)重點研究癡呆前期相關(guān)可控制的血管性危險因素，并積極干預(yù)，以減少認知功能障礙的進展。

奧拉西坦為腦代謝改善藥，能促進腦內(nèi)ATP，可促進乙酰膽堿合成并增強神經(jīng)興奮的傳導，具有促進腦內(nèi)代謝作用?？蓪褂晌锢硪蛩?、化學因素所致的腦功能損傷；對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可增強記憶，提高學習能力[9]。而本研究選用的谷紅注射液為乙酰谷胺和紅花提取物。其中紅花具有抗凝、抗血栓形成、擴張血管、改善微循環(huán)、抗氧自由基作用；乙酰谷酰胺通過血腦屏障后在星型膠質(zhì)細胞內(nèi)分解為γ-氨基丁酸、谷氨酸。γ-氨基丁酸可促進乙酰膽堿的合成，改善神經(jīng)細胞代謝；谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽，是重要的抗氧化劑。谷紅注射液通過擴血管、改善血液循環(huán)作用而起到增加腦組織血供，減少腦組織損害，提高腦組織功能的興奮性，增加腦代謝率和腦血流量，抗氧自由基作用，從而保護腦細胞。

本研究將二者聯(lián)合應(yīng)用治療VCI。治療3周后發(fā)現(xiàn)：(1)觀察組和對照組患者MoCA和ADL評分均有不同程度的提高，表明奧拉西坦或者谷紅注射液聯(lián)合奧拉西坦對VCI的治療均有較好的療效；(2)谷紅注射液聯(lián)合奧拉西坦治療VCIND患者的療效均優(yōu)于奧拉西坦，而治療VaD患者的療效相似；(3)同樣是通過谷紅注射液聯(lián)合奧拉西坦治療，VCIND患者取得的療效要優(yōu)于VaD患者。后面兩點提示，谷紅注射液對未達癡呆的VCI患者有效，與奧拉西坦產(chǎn)生協(xié)同作用；而對達到癡呆的VCI患者可能無效，或者說觀察療程太短，療效還未顯現(xiàn)。因此，VCI早期干預(yù)可以極大的改善認知功能障礙，減少癡呆的發(fā)生率。

各組治療過程和治療結(jié)束時均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。頭痛、惡心為使用奧拉西坦后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，與文獻報道一致[10]；面部及軀體紅斑為使用谷紅注射液后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可能與中成藥注射液有關(guān)；輕度肝功能異常1例，為一過性，未作特殊處理。結(jié)果提示谷紅注射液聯(lián)合奧拉西坦治療VCI沒有增加藥物不良反應(yīng)，臨床使用安全。當然，要清楚認識二者聯(lián)合后的安全性問題，尚需大樣本的觀察研究。

(志謝：感謝重慶市紅十字會醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、檢驗科、放射科同事對本研究的大力協(xié)助，感謝湘北威爾曼制藥股份有限公司對本研究經(jīng)費的大力支持！)

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