連續(xù)性腎臟替代治療對老年膿毒癥患者細(xì)胞免疫功能的影響

李 楠 張 彧 范松濤 (大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科，遼寧 大連 60)

膿毒癥是臨床危重患者的主要死因，其發(fā)生率隨年齡增長而升高，膿毒癥病例中60歲以上的老年人占65%，嚴(yán)重膿毒癥患者的平均年齡是64歲。老年人的免疫功能發(fā)生變化，器官局部防御功能下降，機(jī)體免疫應(yīng)答降低，造成老年人膿毒癥發(fā)生率及病死率明顯高于青年人〔1，2〕。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)對于膿毒癥的治療機(jī)制不單純是清除炎癥介質(zhì)，而是同時(shí)具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用〔3〕。CRRT方法在老年膿毒癥患者的免疫調(diào)節(jié)功能目前研究資料較少。本研究采用隨機(jī)對照的臨床研究方法，探討CRRT是否可以改善老年膿毒癥患者受抑制的免疫功能，旨在為阻止老年膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展及改善患者的預(yù)后提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 56例老年重度膿毒癥患者全部來自2011年2月至2012年6月收住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)病房(EICU)的患者，隨機(jī)分為CRRT組(30例)和對照組26例。完整記錄患者一般情況、基礎(chǔ)疾病、治療方法，實(shí)驗(yàn)室檢查包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體 C4、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血電解質(zhì)、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、尿常規(guī)等結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲;②重度膿毒癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕;③APACHEⅡ≥8分;④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜60歲;②近3個(gè)月內(nèi)使用過免疫制劑、激素、腫瘤器官移植的病人;③慢性疾病終末期的患者。CRRT組30例病人，男18例，女12例，平均年齡(77.31±6.69)歲;對照組26例病人，男19例，女

7例，平均年齡(78.25±8.66)歲。兩組在治療前年齡、性別構(gòu)成、感染部位、APACHEⅡ評分等一般情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。CRRT組平均住院時(shí)間為(10.48±3.28)d，與對照組(9.98±4.33)d差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);CRRT組機(jī)械通氣為(4.66±3.58)d，與對照組(8.28±5.83)d降低(P＜0.05);CRRT組28 d病死率為30%，較對照組47%低(P＜0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者入組后后均參照2004年國際膿毒癥和膿毒癥休克治療指南給予基礎(chǔ)疾病治療，采取早期廣譜抗生素，液體復(fù)蘇，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，控制血糖，器官支持治療等。CRRT組在上述治療基礎(chǔ)上進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療48 h：股靜脈穿刺置管留置抗感染雙腔深靜脈置管(ARROW公司)，使用BM25床旁血液凈化儀(美國百特公司)，采用連續(xù)性靜脈血液濾過方法，每12小時(shí)更換濾器一次，置換液為4 000 ml規(guī)格成品制劑(成都青山利康公司)。置換液前稀釋混合輸入，血流量150～250 ml/min，采用低分子肝素首劑2 000 U，以后每小時(shí)追加100～200 U抗凝，有出血傾向的病人采用無肝素法。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) ①記錄二組患者呼吸機(jī)使用時(shí)間，ICU住院時(shí)間、28 d死亡率、氧合指數(shù)及APACHEⅡ評分等;②兩組病人分別于治療前，治療后48 h及治療后7 d抽取外周靜脈血，監(jiān)測炎癥反應(yīng)與免疫指標(biāo)變化：CRP、IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4;③如前時(shí)間點(diǎn)抽取外周靜脈血，流式細(xì)胞儀(FACS-VANTAGE SE型，Beckman Coulter公司)檢測外周血 CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多點(diǎn)數(shù)據(jù)比較采用方差分析。

2結(jié)果

2.1 APACHEⅡ評分及氧合指數(shù) 治療前2組APACHEⅡ評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后48 h，二組APACHEⅡ評分較前均有所下降，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后7 dCRRT組及對照組APACHEⅡ評分均低于治療前(P＜0.01，P＜0.05);組間比較，CRRT組APACHEⅡ評分下降優(yōu)于對照組(P＜0.01)，見表1。治療前2組氧合指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后48 h，CRRT組氧合指數(shù)高于治療前(P＜0.05);治療后7 d CRRT組與對照組氧合指數(shù)氧合指數(shù)均高于治療前(P＜0.01，P＜0.05);組間比較，治療后7 dCRRT組氧合指數(shù)上升優(yōu)于對照組(P＜0.05)，見表1。

2.2 炎癥反應(yīng)與免疫指標(biāo) 治療前兩組CRP均高于正常，治療后48 h及治療7 d，兩組CRP均變化無明顯規(guī)律。治療前兩組IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4均較低，二組間指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組治療后7 dIgA、IgG、補(bǔ)體C3上升差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。CRRT組治療后48 h IgA、IgG、補(bǔ)體C3均上升差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，治療后7 dIgA、補(bǔ)體 C3繼續(xù)上升 (P＜0.01)。組間比較，CRRT組治療后48 h及治療后7 dIgA、補(bǔ)體C3上升優(yōu)于對照組 (P＜0.05)。見表2。

表1 APACHEⅡ評分與氧合指數(shù)治療前后比較(x±s)

與治療前比較：1)P ＜0.05，2)P ＜0.01;與對照組比較：3)P ＜0.05，4)P ＜0.01，下表同

表2 炎癥反應(yīng)與免疫指標(biāo)治療前后比較(x±s)

2.3 T細(xì)胞亞群 治療前兩組T細(xì)胞亞群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組治療后48 h及治療7 dCD3+百分比、CD4+/CD8+比值均有所上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。CRRT組治療后48 h CD3+百分比、CD4+/CD8+比值上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后7 dCD3+百分比、CD4+/CD8+比值繼續(xù)上升，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，較治療48 h無明顯改變。組間比較，CRRT組治療后48 hCD3+百分比、CD4+/CD8+比值上升優(yōu)于對照組(P＜0.05)，CRRT組治療后7 dCD3+百分比上升優(yōu)于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 T細(xì)胞亞群治療前后比較(x±s)

3討論

年齡是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子〔5〕。膿毒癥引起老年患者免疫功能發(fā)生變化，器官局部防御功能下降，機(jī)體免疫應(yīng)答降低，造成老年膿毒癥患者死亡率極高，CRRT可以連續(xù)、緩慢的清除體內(nèi)多余的水分、溶質(zhì)及炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，隨著近30年來的技術(shù)不斷進(jìn)步和發(fā)展，它已經(jīng)成為膿毒癥治療的重要措施之一〔6〕。

老年膿毒癥患者免疫功能下降主要表現(xiàn)為免疫反應(yīng)失衡，單核細(xì)胞數(shù)目減少，抗原呈遞功能下降，單核細(xì)胞分泌功能減退，內(nèi)皮細(xì)胞通透性異常，血清中黏附分子、凝血因子水平增加等〔7〕。CRRT可以通過清除血漿中的大量炎性介質(zhì)，減輕炎癥介質(zhì)對免疫細(xì)胞功能的直接影響，阻斷炎癥反應(yīng)的瀑布樣效應(yīng)。本文研究結(jié)果顯示通過CRRT可以提高老年膿毒癥患者靜脈血免疫球蛋白IgA、補(bǔ)體C3的水平，降低老年膿毒癥患者APACHEⅡ評分，提高患者氧合指數(shù)，降低患者機(jī)械通氣時(shí)間及28 d病死率。

T淋巴細(xì)胞亞群的變化可反映人體細(xì)胞免疫機(jī)能的改變，膿毒癥時(shí)CD4+/CD8+比值低于正常，反映細(xì)胞免疫功能受抑制，提示病情嚴(yán)重和預(yù)后不良。CRRT可重建免疫穩(wěn)態(tài)，Monneret等〔8〕研究結(jié)果提示膿毒癥休克開始即存在CD4+CD25+Treg絕對數(shù)的下降，Treg%升高不是細(xì)胞增殖的結(jié)果，而是對CD4+CD25-T細(xì)胞選擇性清除的結(jié)果，這可能源于細(xì)胞受凋亡機(jī)制影響程度不同。吳迎星等〔9〕研究結(jié)果 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+隨年齡增長明顯降低，T細(xì)胞亞群的變化與年齡明確相關(guān)，造成老年人對感染性疾病的易感性增加，而CD4+淋巴細(xì)胞減少是早期膿毒癥的標(biāo)志。本研究結(jié)果提示老年膿毒癥患者免疫功能受損，CRRT能改善老年膿毒癥病人免疫細(xì)胞功能，對重建機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)有所幫助。

1 Nomellini V，Gomez CR，Gamelli RL，et al.Aging and animal models of systemic insult：trauma，burn，and sepsis〔J〕.Shock，2008;31(1)：11-20.

2 Mc Clelland RS，F(xiàn)owler VG Jr，Sanders LL，et al.Staphy lococcus aureus bacteremia among elderly vs younger adult patients：comparison of clinical features and mortality〔J〕.Arch Intern Med，1999;159(11)：1244-7.

3 Honore PM，Joannes BO，Boer W，et al.High volume haemofiltration and hybrid techniques in sepsis：New insights into the rationale〔J〕.Neth J Crit Care，2007;11(2)：239-42.

4 Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference〔J〕.Crit Care Med，2003;31(10)：1250-6.

5 Martin GS，Mannino DM，Moss M.The effect of age on the development and outcome of adult sepsis〔J〕.Crit Care Med，2006;34(1)：15-21.

6 Walsh CR.Multiple organ dysfunction syndrome after multiple trauma〔J〕.Orthop Nurs，2005;24(5)：324-35.

7 呂 路，黃鋒先.連續(xù)血液凈化調(diào)節(jié)多器官功能障礙免疫失衡的研究進(jìn)展〔J〕. 中國血液凈化，2008;7(4)：488-90.

8 Monneret G，Debard AL，Venet F，et al.Marked elevation of human circulating CD4+CD25+regulatory T cells in sepsis induced immunoparalysis〔J〕.Crit Care Med，2003;31(10)：2068-71.

9 吳迎星，譚家余，吳賽珠.老年人T淋巴細(xì)胞亞群的變化規(guī)律〔J〕.中華實(shí)用醫(yī)學(xué)，2002;22(4)：9.