干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答研究

林秋菊，王界基，蘇汝開

(?？谑腥嗣襻t(yī)院 感染科，海南 ?？?570208)

干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答研究

林秋菊，王界基，蘇汝開

(?？谑腥嗣襻t(yī)院 感染科，海南 ?？?570208)

目的 探討干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答。方法HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者85例隨機(jī)分為對照組和觀察組，兩組均給予干擾素α-2b治療，觀察組加用阿德福韋酯;于治療前、治療12，24，36和48周檢測兩組的血清HBV DNA載量，比較兩組的病毒學(xué)應(yīng)答情況、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)換率等。結(jié)果 (1)觀察組12周的病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生率和24周的充分應(yīng)答率均高于對照組(P＜0．01);(2)觀察組治療后各時間點(diǎn)的HBV DNA載量均低于對照組(P＜0．05或0．01);(3)觀察組治療48周后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)換率均高于對照組(P＜0．05或0．01)。結(jié)論 干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答較好，此外還可提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)換率。

阿德福韋酯;干擾素α-2b;HBeAg陽性;病毒學(xué)應(yīng)答

乙型肝炎是嚴(yán)重威脅人類健康的一種傳染病，由于乙型肝炎病毒(HBV)的臨床亞型以及病毒基因變異較多，因此給該病的治療和轉(zhuǎn)歸帶來了困難［1-2］。干擾素和核苷類似物是目前常用的抗病毒藥物。干擾素具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性，但其對病毒復(fù)制能力的直接抑制作用有限，因此治療慢性病毒性肝炎的效果不理想［3］。核苷類似物的療程不確定，停藥后HBV容易反彈，且存在耐藥風(fēng)險，故為提高療效，需探討更加良好有效的抗病毒手段。病毒學(xué)應(yīng)答是評價抗病毒治療方案的有效指標(biāo)［4］，因此本研究采用干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎，并探討其對病毒學(xué)應(yīng)答的影響。

1 資料和方法

1．1 一般資料

本院2009年6月-2011年6月門診及住院收治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者85例，其中男44例，女41例，年齡為21～67歲，平均年齡為(35．7±11．3)歲;平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(22．2 ±4．5);平均丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為(193．6 ±73．2)u/L，平均血清 HBV DNA載量(8．79±1．24)lg拷貝/mL。所有患者治療前3個月內(nèi)和治療期間未使用其他抗病毒藥物;排除其他肝炎病毒、HIV、巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染及其他肝病;排除孕婦和透析患者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，兩組的一般資料無明顯差異，見表1。

表1 兩組患者的的一般資料

1．2 治療方法

對照組給予干擾素α-2b治療，觀察組給予阿德福韋酯聯(lián)合干擾素α-2b治療。用法:重組人干擾素α-2b(長春海伯爾生物技術(shù)有限責(zé)任公司)500萬單位/次，肌肉注射，1次/d，10 d后改為隔日1次;阿德福韋酯(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)10 mg/次，口服，1次/d。兩組均持續(xù)治療48周。

1．3 評價指標(biāo)

于治療前、治療12，24，36和48周時檢測兩組的血清HBV DNA載量，比較兩組的病毒學(xué)應(yīng)答情況、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)換率等。血清HBV DNA載量顯著下降為病毒學(xué)應(yīng)答，反之為未發(fā)生應(yīng)答。同時根據(jù)24周的血清HBV DNA載量情況，將早期病毒學(xué)應(yīng)答劃分原發(fā)性無應(yīng)答、不充分應(yīng)答、次充分應(yīng)答以及充分應(yīng)答。原發(fā)性無應(yīng)答為HBV DNA載量(lg拷貝/mL)下降幅度小于1;不充分應(yīng)答為下降幅度大于1，但仍在4以上;次充分應(yīng)答為下降幅度大于1，但在3～4之間;充分應(yīng)答為血清HBV DNA載量檢測不出。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16．0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，計(jì)數(shù)資料以“率”表示，采用F檢驗(yàn)進(jìn)行多個時間點(diǎn)的比較，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行率的比較，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組治療12周的病毒學(xué)應(yīng)答情況

治療12周時，觀察組發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答35例，對照組23例;觀察組的應(yīng)答率為81．4%，明顯高于對照組的54．8%(P ＜0．01)。

2．2 兩組治療24周時的病毒學(xué)應(yīng)答情況

治療24周時，85例患者中7例(8．2%)出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答，17例(20．0%)出現(xiàn)不充分應(yīng)答，31例(36．5%)出現(xiàn)次充分應(yīng)答，30例 (35．3%)出現(xiàn)充分應(yīng)答;觀察組的充分應(yīng)答率明顯高于對照組(P＜0．01)，且不充分應(yīng)答率(P ＜0．01)和原發(fā)性無應(yīng)答(P＜0．05)均明顯低于對照組，見表2。

2．3 兩組治療不同時間的HBV DNA載量情況

除對照組12周外，兩組治療后不同時間點(diǎn)的HBV DNA載量均低于治療前;觀察組治療后各時間點(diǎn)的HBV DNA載量均低于對照組(P＜0．05或0．01)，見表 3。

2．4 兩組治療48周時的綜合評價情況

治療48周后，觀察組的ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率等均明顯高于對照組(P＜0．05或0．01)，見表4。

2．5 不良反應(yīng)

干擾素治療第1周，大多數(shù)患者均有不同程度的流感樣癥狀，輕至中度發(fā)熱，但可耐受;有6例患者用藥32周時外周血白細(xì)胞減少至正常值以下(服用升血細(xì)胞藥后繼續(xù)治療);10例患者有輕至中度脫發(fā)現(xiàn)象。觀察組加用阿德福韋酯在治療過程中未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)，腎功能未見異常。

表2 治療24周不同累積劑量的病毒學(xué)應(yīng)答情況

表3 兩組治療不同時期的血清HBV DNA載量(x±s)

表4 治療48周后的各指標(biāo)情況

3 討論

病毒耐藥以及病毒基因變異是影響抗病毒藥物治療效果的主要原因，而病毒學(xué)應(yīng)答不僅可以較好的反應(yīng)抗病毒藥物對病毒的抑制過程，而且還可以對病毒的耐藥程度進(jìn)行預(yù)測，因此是研究抗病毒效果的重要評價手段和方法［5-6］。乙型肝炎病毒是一種DNA病毒，可通過逆轉(zhuǎn)錄借助宿主的物質(zhì)進(jìn)行自身的復(fù)制，而且在復(fù)制過程中容易出現(xiàn)基因突變，這也是其耐藥的關(guān)鍵［7-8］。因此研究干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答具有重要的意義。

為了更好評價不同方案對病毒學(xué)應(yīng)答的影響，本研究重點(diǎn)分析了抗病毒治療的重要觀察點(diǎn)的情況，如治療12，24，36和48周時，觀察組的病毒應(yīng)答率要高于對照組，治療12周時的病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生率和24周時的充分應(yīng)答率較高，治療12和24周的原發(fā)性無應(yīng)答率均較低，表明干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療的病毒應(yīng)答率要高于單純的干擾素方案，主要的原因是阿德福韋酯在體內(nèi)可水解成5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷，可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，因此可提高干擾素α-2b的病毒學(xué)應(yīng)答［9］。在抗病毒作用上兩藥具有有不同的作用機(jī)理，理論上存在協(xié)同作用或疊加效應(yīng)，而觀察組治療后各時間點(diǎn)的HBV DNA載量均低于對照組，也進(jìn)一步表明干擾素α-2b與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的效果較好。此外，除提高病毒應(yīng)答率外，聯(lián)合方案還可提高多項(xiàng)治療效果，如48周后的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)換率均較高，提示聯(lián)合方案具有較好的綜合治療效果，但停藥后的持續(xù)應(yīng)答方面情況是否更優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用干擾素還有待于進(jìn)一步觀察。

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The influence of interferon combined with adefovir dipivoxil on HBeAg-positive chronic hepatitis B virologic responses

LIN Qiu-ju，WANG Jie-ji，SU Ru-kai
(Department of Infectious Diseases，People's Hospital of Haikou City，Haikou 570208，China)

R978．7;R575．1

A

1005-1678(2012)06-0880-03

2012-07-12

林秋菊，女，本科，主治醫(yī)師，主要研究方向:肝臟病及熱帶傳染病，E-mail:qiuzi-12345@sohu．com。