多條溶出曲線評價氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片的質量

戈文蘭，高 盼，苗燕飛，張根元，陳國廣，

(南京工業(yè)大學 1．江蘇省藥物研究所有限公司，2．藥學院，江蘇 南京 210009)

多條溶出曲線評價氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片的質量

戈文蘭1，高 盼2，苗燕飛2，張根元1，陳國廣1，2

(南京工業(yè)大學 1．江蘇省藥物研究所有限公司，2．藥學院，江蘇 南京 210009)

目的 比較自制氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片與參比制劑在不同溶出介質中溶出曲線的相似性。方法 分別以水、pH 1．0鹽酸溶液、pH 4．5醋酸鹽緩沖液和pH 6．8磷酸鹽緩沖液為溶出介質，測定自制制劑與參比制劑的體外溶出曲線，采用f2相似因子法考察其相似性。結果 在不同pH值的溶出介質中，自制制劑中的氨氯地平和阿托伐他汀鈣的溶出曲線與參比制劑比較，f2相似因子均大于50。結論 在不同pH值的溶出介質中，自制制劑和參比制劑的體外溶出行為相似。

苯磺酸氨氯地平;阿托伐他汀鈣;氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片;溶出曲線;f2相似因子

氨氯地平阿托伐他汀鈣片由輝瑞公司研制開發(fā)，2004年在美國上市，商品名為Caduet(多達一)，其成分為長效鈣通道阻斷劑苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)和HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀鈣(Atorvastatin Calcium)。它是全球首個既可以很好的控制血壓又可以控制血脂的一種新型復方制劑，突破了單純降壓藥治療冠心病獲益不足的瓶頸，實現(xiàn)了降壓降膽固醇雙管齊下的目的［1］。

因氨氯地平和阿托伐他汀鈣均為難溶性藥物，多達一的處方中不僅加入了表面活性劑吐溫80，而且還采用阿托伐他汀鈣濕法制粒、干燥后研磨成粉，然后與氨氯地平混合，全粉末直接壓片的工藝來提高溶出速率［2-3］。為了解決全粉末直接壓片流動性差的問題，以及達到與多達一的溶出基本一致的目的，我們采用能適合工業(yè)化大生產的濕顆粒法壓片的工藝，研制了氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片。本文以國外上市的多達一為參比制劑，考察自研制劑在不同溶出介質中的溶出情況，并采用f2相似因子法評價自研制劑的內在質量。

1 儀器與試藥

安捷倫1260高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司);ZRS-8G溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司)。

苯磺酸氨氯地平對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100374-200903，含量:99．4%)、阿托伐他汀鈣(中國藥品生物制品檢定所，批號:100590-200802，含量:95．0%);氨氯地平阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批號:1002663，規(guī)格:5 mg/10 mg以氨氯地/平阿托伐他汀計);氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片(自制，批號:20110926，規(guī)格:5 mg/10 mg以氨氯地/平阿托伐他汀計);甲醇(TEDIA，色譜純);其它試劑為分析純。

2 方法與結果

2．1 色譜條件

色譜柱:Kromasil C18色譜柱(250 mm ×4．6 mm，5 μm);流動相:0．05 mol/L醋酸銨緩沖液(冰醋酸調pH 值5．20 ±0．05)-甲醇(30∶70);流速:1．0 mL/min;柱溫:30℃;檢測波長:240 nm;進樣量:20 μL。

2．2 對照品溶液的制備

精密稱取苯磺酸氨氯地平對照品14 mg，阿托伐他汀鈣對照品22 mg，置同一100 mL量瓶中，加少量50%乙腈溶液，超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液。精密吸取對照品儲備液5 mL，置100 mL量瓶中，用相應溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。

2．3 供試品溶液的制備

在不同時間點，每次取樣5 mL，經微孔濾膜濾過，作為供試品溶液。

2．4 專屬性實驗

分別取空白輔料溶液、對照品溶液和樣品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖，見圖1。由圖1可見，輔料在氨氯地平和阿托伐他汀鈣主峰處無色譜峰出現(xiàn)，表明輔料無干擾。

圖1 對照品溶液(A)、樣品溶液(B)和空白輔料(C)的高效液相色譜圖

2．5 線性關系考察

精密吸取 2．2 項下對照品儲備液 2．0，3．0，4．0，5．0，6．0 mL，分別置 100 mL 量瓶中，分別加入50%乙腈溶液 4．0，3．0，2．0，1．0，0 mL，再加入同一溶出介質至刻度，搖勻，制成苯磺酸氨氯地平濃度(C1)為 2．970，4．455，5．940，7．425，8．910 μg/mL和阿托伐他汀鈣濃度(C2)為 4．422，6．633，8．844，11．055，13．266 μg/mL 的溶液，同法制備不同溶出介質的溶液。

按2．1項下色譜條件測定，得苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣峰面積分別為A1和A2，以濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，進行線性回歸，結果見表1。結果表明，苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣于不同介質中，在2．970 ～8．910 μg/mL 和 4．422 ～13．266 μg/mL范圍內，線性關系良好。

2．6 溶液穩(wěn)定性試驗

取不同溶出介質的供試品溶液，于 0，2，4，6，8 h分別進樣，測定其峰面積，并計算RSD，結果表明，除阿托伐他汀鈣在pH 1．0鹽酸溶液中易降解(1 h降解約50%)不穩(wěn)定外，其他供試品溶液在8 h內穩(wěn)定。結果見表2。

表1 氨氯地平和阿托伐他汀鈣在不同溶出介質中的線性回歸方程

表2 樣品在不同溶出介質中穩(wěn)定性試驗結果

2．7 溶出介質和轉速的確定

［4-5］，照中國藥典2010年版(二部)附錄XC法第二法，溶出介質體積為900 mL，測定溶出度，取樣時間酸性介質為2 h，其他介質為6 h，如溶出度小于90%時，則放寬溶出條件直至溶出度大于90%，并以此確定溶出介質和轉速。經試驗，確定水、pH 1．0鹽酸溶液、pH 4．5醋酸緩沖液為介質時的轉速為50 r/min;pH 6．8磷酸鹽緩沖液為75 r/min。

2．8 溶出曲線測定

根據文獻［4］，于 5，10，15，30，45，60，90，120 min(當連續(xù)兩點溶出率均達90%，且差值小于5%時，試驗可提前結束)分別取樣，作為供試品溶液。取2．2項下對照品溶液，按2．1項下方法測定，記錄色譜圖，按外標法以峰面積分別計算出每片中氨氯地平和阿托伐他汀鈣在不同時間點的溶出度，并計算累積溶出量。參比制劑和自制制劑中氨氯地平和阿托伐他汀鈣在不同pH值溶出介質中的溶出曲線見圖2。

圖2 參比制劑與自制制劑在不同溶出介質中的溶出曲線

2．9 參比制劑與自制制劑溶出曲線的評價

采用 f2相似因子法［4，6］，評價參比制劑與受試制劑的溶出度差異。

若50≤f2＜100，則表示受試制劑與參比制劑溶出行為相似;當參比制劑與仿制制劑15 min內溶出量達85%以上，無需進行曲線比較可認為兩者相似。根據謝沐風報道［6］，選取合適時間點計算4種溶出介質中的溶出曲線間的f2值。結果見表3。

表3 不同溶出介質中溶出曲線的相似性比較

3 討論

鑒于阿托伐他汀鈣在pH 1．0鹽酸溶液中極不穩(wěn)定，易降解，故試驗時對阿托伐他汀鈣及其降解物的峰面積作定量研究，計算出降解物相對于阿托伐他汀鈣峰面積的校正因子予以折算，從而建立了易降解藥物阿托伐他汀鈣在pH 1．0鹽酸溶液中溶出度的測定方法。

在pH 4．5醋酸鹽緩沖液和pH 6．8的磷酸鹽緩沖液中，15 min時，自制制劑和參比制劑中的氨氯地平和阿托伐他汀鈣的溶出度均達到85%以上，因此，可以認定為自制制劑和參比制劑溶出行為相似。

以水為溶出介質，氨氯地平及阿托伐他汀鈣的f2相似因子分別為61和73;pH 1．0鹽酸溶液中，15 min時，氨氯地平的溶出度達到85%以上，阿托伐他汀鈣f2相似因子為58，可以認定為自制制劑和參比制劑溶出行為相似。

測定不同pH溶出介質中的溶出曲線是先進國家藥物審評機構評價口服固體制劑內在質量的一種重要手段［7］。試驗結果表明，自制制劑和參比制劑在不同pH值的溶出介質中，氨氯地平和阿托伐他汀鈣溶出曲線基本一致，自制制劑和參比制劑的體外溶出行為具有相似性。

參考文獻:

［1］ 劉鈺華．氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并高血脂的療效［J］．實用醫(yī)學雜志，2010，19(2):3614-3615．

［2］ 阿拉尼L，克漢S U，麥克奈爾T M，等．氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物:中國，1617717A［P］．2005-5-18．

［3］ Pfizer Inc．The rapeutic combination:US，6455574B1［P］．2002-9-24．

［4］ 張啟明，謝沐風，寧保明，等．采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量［J］．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(12):946-955．

［5］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局．JX20070048，氨氯地平阿托伐他汀鈣片進口注冊標準［S］．

［6］ 謝沐風．溶出曲線相似性的評價方法［J］．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(4):308-311．

［7］ 謝沐風．改善溶出度評價方法，提高固體藥物制劑水平［J］．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(7):447-451．

Evaluation of the quality of Amlodipine and Atorvastatin Calcium dispersible tablets by dissolution curves in different mediums

GE Wen-lan1，GAO Pan2，MIAO Yan-fei2，ZHANG Gen-yuan1，CHEN Guo-guang1，2
(1．Jiangsu Provincial Institute of Material Medica Co．，Ltd．，2．School of Pharmacy，Nanjing University of Technology，Nanjing 210009，China)

Purpose To compare the dissolution curves of reference preparation and self-prepared preparation in different dissolution media．Methods In different pH dissolution media(water，pH 1．0 hydrochloric acid，pH 4．5 acetate buffer and pH 6．8 phosphate buffer)，the dissolution curves of reference preparation and self-prepared preparation are determined while the similarity is investigated according to the f2factor method．Results In different pH dissolution media，the dissolution curves of amlodipine and atorvastatin calcium from self-prepared preparation compared with reference preparation and similarity factors(f2)are all more than 50．Conclusion In different pH dissolution media，the dissolution behavior of self-prepared preparation and reference preparation is similar．

Amlodipine Besylate;Atorvastatin Calcium;Amlodipine Besylate and Atorvastatin Calcium dispersible tablet;dissolution curve;f2similarity factor

R944．4

A

1005-1678(2012)06-0811-03

2012-07-23

戈文蘭，副研究員，主要從事藥物新劑型的研究與開發(fā)，E-mail:gwlan@sina．com。