劑量密集型AC→T方案聯(lián)合艾迪注射液治療三陰性乳腺癌的臨床觀察

陳卓榮， 沈三弟， 黃 湛， 雷睿文， 劉彥明

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體-2(HER2)均為陰性的乳腺癌。TNBC具有發(fā)病年齡較小，組織學(xué)分級(jí)高，細(xì)胞增殖比例較高，近期局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，生存時(shí)間短等特點(diǎn)[1]。由于目前缺乏有效的內(nèi)分泌及靶向治療，也沒有規(guī)范化的治療指南，故TNBC愈后較差。劑量密集型AC→T為共8個(gè)周期的化療方案，先使用多柔比星、環(huán)磷酰胺化療4個(gè)周期，再序貫使用紫杉醇4個(gè)周期。然而此方案骨髓抑制嚴(yán)重、心臟毒性較大[2-3]。因此，如何降低劑量密集型AC→T方案的不良反應(yīng)是目前臨床亟待解決的問題。本研究應(yīng)用劑量密集型AC→T 聯(lián)合艾迪注射液方案進(jìn)行新輔助化療，通過評(píng)估療效及毒副反應(yīng)來探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年8月至2011年12月我科共收治56例TNBC患者，分為對(duì)照組及治療組。入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1) 女性患者；(2) 臨床分期為Ⅱ期及Ⅲ期；(3) KPS評(píng)分≥70分；(4)化療前經(jīng)空芯針組織學(xué)活檢及免疫組織化學(xué)檢查明確診斷；(5)無心、肝、腎功能和造血功能障礙。對(duì)照組26例給予劑量密集型AC→T方案治療，治療組30例給予劑量密集型AC→T方案聯(lián)合艾迪注射液治療。兩組患者年齡、KPS評(píng)分及AJCC(第6版)TNM臨床分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有一定的可比性，見表1。

表1 化療前兩組患者的年齡、KPS評(píng)分、臨床分期比較

1.2 治療方法 劑量密集型AC→T方案共8個(gè)周期，具體方案是：多柔比星(60 mg/m2，靜脈注射，d1)+環(huán)磷酰胺(600 mg/m2，靜脈注射，d1)，每2周1周期，4個(gè)周期；隨后序貫應(yīng)用紫杉醇(175 mg/m2，靜脈滴注，d1)每2周1周期，4個(gè)周期。本研究應(yīng)用劑量密集型AC→T方案共行新輔助化療3個(gè)療程。艾迪注射液的使用：在每療程前1天開始應(yīng)用艾迪注射液(貴州益佰制藥股份有限公司)，將100 mL溶于5%葡萄糖液400 mL，靜脈滴注，qd，連用4天。

1.3 觀察指標(biāo) 于方案實(shí)施前2天及劑量密集型AC→T方案第3療程的第14天進(jìn)行評(píng)估。(1)療效評(píng)估參照2009版 RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為4種治療結(jié)果：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。(2)骨髓抑制程度參考WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，由輕到重分為0°～ Ⅳ°。(3) 體能狀態(tài)采用KPS評(píng)分評(píng)估。(4) 肝臟、心臟酶譜變化通過檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTn-Ⅰ)來衡量。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療后短期療效的對(duì)比 對(duì)照組26例，CR 1例，PR 17例，SD 8例；治療組30例，CR 1例，PR 25例，SD 4例。經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組短期療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.40，P=0.16)。

2.2 兩組化療后骨髓抑制程度的對(duì)比 對(duì)照組的骨髓抑制情況為0°1例，Ⅰ°6例，Ⅱ°14例，Ⅲ°4例，Ⅳ°1例；治療組的骨髓抑制情況為0°2例，Ⅰ°16例，Ⅱ°10例，Ⅲ°1例，Ⅳ°1例。經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組骨髓抑制有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.42，P=0.02)。

2.3 兩組化療前后肝臟、心臟酶譜及KPS評(píng)分的對(duì)比 對(duì)照組化療后ALT、AST、CK-MB及cTn-I值較化療前均不同程度升高(t=-3.45，P=0.002；t=-3.58，P=0.001；t=-3.00，P=0.006；t=-3.43，P=0.002)，而KPS評(píng)分則明顯降低(t=5.84，P<0.001)；治療組化療后ALT、AST、CK-MB、cTn-Ⅰ值及KPS評(píng)分較化療前變化均不明顯(t=-0.36，P=0.72；t=-1.64，P=0.11；t=1.54，P=0.13；t=-1.56，P=0.13；t=-1.68，P=0.10)，見表2。

3 討論

TNBC是一種特殊類型的乳腺癌，細(xì)胞增殖比例較高，近期局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，目前尚無針對(duì)TNBC的規(guī)范化治療指南。由于TNBC的細(xì)胞增殖周期短，常規(guī)的3周方案相對(duì)而言間隔時(shí)間太長，在下一個(gè)療程開始前病灶內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞已開始增殖，故影響實(shí)際治療效果。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TNBC患者可以從較高劑量強(qiáng)度化療、加入紫杉醇化療或劑量密集化療中明顯獲益，其無病生存和總生存均可得到改善[4]，2011年的St.Gallen專家共識(shí)也建議對(duì)于TNBC首選多柔比星、環(huán)磷酰胺及紫杉醇三種化療藥，而非鉑類[5]。劑量密集型AC→T方案既包括了這3種化療藥，且劑量密集，化療周期短，能殺滅短期增殖的TNBC細(xì)胞，也可縮短整個(gè)療程，依從性好。然而，多柔比星屬蒽環(huán)類化療藥物，對(duì)心臟毒性較大，劑量密集應(yīng)用可能會(huì)增加心臟損害的風(fēng)險(xiǎn)及骨髓抑制程度，故需行輔助支持治療以降低該方案的副反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。

表2 兩組患者治療前后肝臟、心臟酶譜及KPS評(píng)分的變化

艾迪注射液是一種中藥復(fù)方抗癌制劑，處方成分包括斑蝥、刺五加、黃芪、人參。已有研究顯示，斑蝥中的主要成分斑蝥素不僅具有抗腫瘤作用，且不產(chǎn)生骨髓抑制，還能促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞向粒-單核細(xì)胞分化，使白細(xì)胞增加[6]。人參中的人參皂苷具有減輕化療藥物毒性的作用，并能抑制腫瘤血管新生，提高機(jī)體免疫力[7]。 黃芪、刺五加的配伍應(yīng)用可誘導(dǎo)干擾素、白介素、腫瘤壞死因子等的產(chǎn)生，還能增加心輸出量及冠脈血流量、改善心肌缺血，降低心肌酶及心肌耗氧量[8-9]。目前臨床上艾迪注射液聯(lián)合化療方案的研究已廣泛開展，賈立群等[10]對(duì)艾迪注射液聯(lián)合順鉑、5-氟尿嘧啶治療45例胃癌患者的療效進(jìn)行觀察，證實(shí)艾迪注射液可明顯降低化療后的口腔潰瘍和腹瀉發(fā)生率。鄭衛(wèi)紅等[11]觀察艾迪注射液聯(lián)合長春瑞濱注射液及順鉑治療136例晚期肺癌患者的臨床療效，結(jié)果顯示，血象變化和胃腸道毒性反應(yīng)明顯減輕。

本研究應(yīng)用劑量密集型AC→T 聯(lián)合艾迪注射液治療TNBC患者，觀察其近期療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，對(duì)照組與治療組有效率(CR+PR)分別為69.23%和86.67%，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組有效率稍高；兩組控制率(CR+PR+SD)均為100%，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能為艾迪注射液是中成藥，起效較慢，短期內(nèi)難以體現(xiàn)與化療藥物的協(xié)同治療效果。不良反應(yīng)方面，對(duì)照組的骨髓抑制程度較治療組嚴(yán)重；對(duì)照組的肝臟、心臟酶譜化療后均較化療前顯著性升高，而KPS評(píng)分顯著性降低；而治療組的肝臟、心臟酶譜、KPS化療前后均無顯著性的變化。由此證實(shí)艾迪注射液可明顯減輕劑量密集型AC→T 方案的毒副作用。

綜上所述，劑量密集型AC→T新輔助化療方案治療TNBC近期療效肯定，艾迪注射液雖沒有明顯提高化療效果，但減輕了化療的毒副作用，從而增加了患者的耐受性、依從性及抗癌信心，值得推廣應(yīng)用。

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