• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    生長激素臨床應(yīng)用進(jìn)展*

    2023-11-22 21:37:42徐帥孫紅芳李錚
    中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新 2023年29期
    關(guān)鍵詞:精子患兒功能

    徐帥 孫紅芳 李錚

    生長激素(growth hormone,GH)是由垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的肽類激素,受生長激素釋放激素(growth hormone-releasing hormone,GHRH)和生長抑素的正-負(fù)反饋調(diào)節(jié)。GH 主要通過肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)發(fā)揮生理功能。GH 具有以下作用,(1)促進(jìn)生長發(fā)育:通過刺激成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞增殖分裂促進(jìn)長骨生長;(2)調(diào)控物質(zhì)代謝:促進(jìn)脂肪組織中甘油三酯分解;調(diào)節(jié)脂蛋白脂酶的活性與低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量;促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成代謝;促進(jìn)骨礦物質(zhì)的吸收,提升骨密度和骨質(zhì)量;(3)調(diào)節(jié)機(jī)體功能:促進(jìn)肌細(xì)胞線粒體的ATP 合成;調(diào)節(jié)心肌收縮力、骨骼肌肌力;促進(jìn)神經(jīng)突觸生成,提高認(rèn)知功能;增加血管一氧化氮水平,改善性喚起能力。近年,GH 應(yīng)用的臨床研究從調(diào)控兒童身高到成人逐步拓展,包括成人生長激素缺乏癥(AGHD)、心肺與認(rèn)知功能,不孕不育及男性性功能障礙。現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 GH促進(jìn)兒童生長發(fā)育

    1.1 促進(jìn)生長發(fā)育

    GH 在兒科最主要的適應(yīng)證即生長發(fā)育遲緩,其中突出表現(xiàn)為身材矮小,主要病因包括生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency,GHD)、特發(fā)性身材矮小(idiopathic short stature,ISS)、Turner 綜合征、Prader-Willi 綜合征(PWS)、小于胎齡兒(small for gestational age infant,SGA)等。

    1985 年FDA 批準(zhǔn)重組人生長激素(Recombinant Human Growth Hormone,rhGH)的第一個(gè)適應(yīng)證是GHD。rhGH 是治療GHD 引起的兒童矮身材及與之相關(guān)的身體結(jié)構(gòu)、代謝情況、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量異常的主要手段。2020 年德國的Pf?ffle 等[1]研究了來自14 個(gè)國家298 個(gè)中心共6 009 例身材矮小的兒童,病因包括GHD、SGA、Turner 綜合征等,予以平均劑量為0.033 mg/(kg·d)的rhGH 皮下注射治療,治療時(shí)長3 年,發(fā)現(xiàn)患兒的身高有顯著增長。其中治療第1 年療效最為顯著,且初次接受rhGH治療的患兒身高增長速度提高更顯著。其中1 017 例患兒完成了5 年的治療,發(fā)現(xiàn)rhGH 在GHD 疾病中身高增長最顯著。GH 的安全性也引起關(guān)注,調(diào)查發(fā)現(xiàn)10.6%的患兒報(bào)告了治療相關(guān)不良事件,僅0.6%的患兒為嚴(yán)重不良事件,僅0.1%的患兒新發(fā)可能與治療相關(guān)的腫瘤,其中3 例為良性腫瘤。最常見的治療相關(guān)不良事件是頭痛、注射部位疼痛和血腫。

    2003 年,F(xiàn)DA 批準(zhǔn)rhGH 用于治療ISS,也稱非生長激素缺乏性身材矮小,是一種無明確病因的矮身材疾病。韓國兩項(xiàng)研究以青春期前患ISS 的兒童作為受試者,試驗(yàn)組予以rhGH 治療12 個(gè)月,對照組則在6 個(gè)月后開始治療,治療6 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組身高和體重標(biāo)準(zhǔn)差評分(SDS)均高于對照組;然而,對照組治療后,兩組身高增速差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2-3]。安全性評估顯示可能的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為1 例受試者出現(xiàn)甲狀腺功能減退和頭痛,以及1 例受試者出現(xiàn)輕度皮疹,無嚴(yán)重并發(fā)癥。在男性ISS 患者中,應(yīng)用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)能夠提高睪酮水平,促進(jìn)第二性征發(fā)育。一項(xiàng)對于rhGH 聯(lián)合AI 治療青春期ISS 患者24~36 個(gè)月的研究顯示,聯(lián)合治療能取得更好的療效,并且體重增加更顯著[4]。最常見的不良反應(yīng)是骨骼肌肉問題,主要與運(yùn)動(dòng)損傷有關(guān),唯一的嚴(yán)重不良反應(yīng)是股骨頭骨骺滑脫(slipped capital femoral epiphysis,SCFE),也可能與此患者肥胖有關(guān)。

    2017 年矮身材國際遺傳學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)研究(GeNeSIS)對來自16 個(gè)國家共521 例矮小同源盒(short stature homeobox-containing,SHOX)基因缺乏癥患兒進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn),給予平均4.4 年的rhGH 治療,基本能夠達(dá)到預(yù)期身高[5]。rhGH 治療SHOX 基因缺乏癥與其他身材矮小適應(yīng)證相似,尤其在青春期之前開始GH 替代治療,能達(dá)到降低藥物劑量的效果,并且療效與對照組相似。其中最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括性早熟、關(guān)節(jié)痛、頭痛、甲狀腺功能減退等。

    1.2 提升患兒認(rèn)知功能

    1956 年,一篇報(bào)道兒童和成人患有身材矮小、肥胖、隱睪、肌張力低下等綜合征的文章發(fā)表,這樣的綜合征后來被命名為PWS,又稱為肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征,是一種罕見的遺傳性疾病,也是第一個(gè)人類表觀遺傳疾病。主要臨床表現(xiàn)為嬰兒期喂養(yǎng)問題、身材矮小、向心性肥胖、睡眠阻塞呼吸暫停綜合征、生殖系統(tǒng)發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、學(xué)習(xí)障礙等多系統(tǒng)障礙,激素替代治療可改善PWS 癥狀。已有文獻(xiàn)報(bào)道GH 用于PWS,患者癥狀得到了一定的改善,并且智力與認(rèn)知功能有一定的提高[6-7]。Yang 等[8]對小于2 歲的PWS 患者進(jìn)行了為期1 年的rhGH 治療,患兒的身高和瘦體重均有顯著增加,同時(shí)體脂率降低,并且認(rèn)知發(fā)育評分有顯著提升。研究中發(fā)生了13 例藥物相關(guān)不良反應(yīng),最常見的是甲狀腺功能減退。近來也有觀點(diǎn)認(rèn)為PWS 患者應(yīng)盡早開始rhGH 治療,對認(rèn)知功能改善有更大幫助[9]。

    2 GH促進(jìn)成人心肺與認(rèn)知功能

    2.1 GH 促進(jìn)心血管功能

    GH 對心臟的發(fā)育有重要作用:調(diào)節(jié)外周循環(huán)阻力、促進(jìn)心肌細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)心臟結(jié)構(gòu)、促進(jìn)心肌收縮等。國內(nèi)一項(xiàng)研究最近發(fā)現(xiàn)GHRH 激動(dòng)劑可以改善小鼠的心肌細(xì)胞功能,提高ATP 的產(chǎn)生效率,對改善心臟功能、活動(dòng)能力、細(xì)胞代謝起積極作用[10]。GH 具有促脂質(zhì)分解功能,所以AGHD 患者會(huì)變得肥胖,體脂率更高,AGHD 患者動(dòng)脈粥樣硬化和血管因素的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加;一項(xiàng)對6 050 例AGHD 的報(bào)道表明,這些患者糖尿病發(fā)病率明顯增加;胰島素抵抗、以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高為主的高血脂、纖維蛋白溶解減少,交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)等都對AGHD 患者的循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[11]。而GH 可作為抗氧化劑,上調(diào)重要的細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的表達(dá),如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶。來自日本的一項(xiàng)開放標(biāo)簽的前瞻性病例對照研究,將9 例之前未接受過GH 治療的AGHD 患者,予以rhGH 治療6 個(gè)月,血清活性氧代謝物(diacron-reactive oxygen metabolite,d-ROM)顯著降低,反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index,RHI)顯著上升[12]。說明GH 能通過降低d-ROM 和LDL-C 水平,從而改善血管內(nèi)皮功能。Liang 等[13]評估rhGH 對心血管功能的影響,對患有GHD 的肥胖兒童進(jìn)行rhGH 治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhGH 治療6 個(gè)月后患兒的體重指數(shù)(BMI)、體脂率、血脂水平、肝酶水平得到了改善。更重要的是,rhGH 治療并沒有對血糖穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響,但是以往關(guān)于rhGH 治療GHD 患者的研究對胰島素抵抗的影響往往得到不一致的結(jié)果。一項(xiàng)研究對50 例無糖尿病的超重/肥胖女性進(jìn)行6 個(gè)月的GH 治療,發(fā)現(xiàn)GH 能夠使患者身體成分得到改善,瘦體重增加,同時(shí)胰島素敏感度降低,減少2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),并且活性IGF-1 增加[14]。另一項(xiàng)研究則表明增加rhGH 劑量導(dǎo)致IGF-1 水平升高有利于身材結(jié)構(gòu),尤其是減小腰圍,而且有助于神經(jīng)源性血管舒縮,但可能會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗[15]。

    GH 應(yīng)用于心力衰竭(HF)領(lǐng)域很少有人研究,最新的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)將16 例左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%的HF 患者分為接受5 U/d 皮下注射GH 和安慰劑的兩組,治療時(shí)長3 個(gè)月,并在停藥9 個(gè)月后再次評估[16]。結(jié)果顯示,接受GH 治療3 個(gè)月后,LVEF 顯著增加;停藥后9 個(gè)月,LVEF則出現(xiàn)下降。產(chǎn)生這樣結(jié)果的可能原因在于心肌細(xì)胞對鈣離子的敏感性增加,心肌細(xì)胞凋亡減少及外周血管阻力增高[17]。不過,在研究過程中,室間隔、左心室后壁厚度及收縮末期和舒張末期的直徑始終沒有顯著改變。另一項(xiàng)研究表明,AGHD 患者的運(yùn)動(dòng)能力低于健康對照組,但左心室功能正常[18]。低劑量的rhGH 替代治療9 個(gè)月并不能糾正運(yùn)動(dòng)能力,調(diào)節(jié)心臟結(jié)構(gòu),增強(qiáng)心肌收縮功能,這表明GH 可能需要更長時(shí)間的治療才能促進(jìn)心臟功能重塑。在心血管疾病中,GH 能夠改善血管內(nèi)皮功能,減少因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化等原因造成的死亡風(fēng)險(xiǎn),不過對于血糖穩(wěn)態(tài)的影響仍有爭議,在心衰患者中的研究表明GH 可能會(huì)改善心肌收縮力,但對于心臟重構(gòu)的影響仍有待于進(jìn)一步研究。

    2.2 GH 促進(jìn)肺功能

    GH 基因早已被證實(shí)在人和動(dòng)物模型的肺組織中表達(dá),有證據(jù)表明GH 和IGF-1 對肺的細(xì)胞和平滑肌的增殖有促進(jìn)作用[19]。在1995 年,Merola 等[20]對10 例AGHD 患者的肺功能進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)與健康者相比,AGHD 患者肺活量(VC)、功能殘氣量(FRC)和肺總量(TLC)均顯著降低,之后此團(tuán)隊(duì)又對20 例AGHD 患者行GH 替代12 個(gè)月治療后,結(jié)果顯示相比成人時(shí)期發(fā)病患者,僅兒童時(shí)期發(fā)病患者肺總量有顯著改善。2018 年的一項(xiàng)中介分析評估了GHD 兒童經(jīng)過rhGH 治療前后的肺功能變化,與健康兒童相比,治療前GHD 患者肺功能顯著受損,rhGH 治療12 個(gè)月后有所改善[21]。而且,此項(xiàng)研究證明治療前肺功能損害不能完全歸因于身材矮小的間接介導(dǎo)效應(yīng),也與GHD 的直接效應(yīng)有關(guān)。

    2.3 GH 促進(jìn)認(rèn)知功能

    一項(xiàng)荷蘭的研究關(guān)注了rhGH 治療AGHD 后的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量,他們將32 例AGHD 受試者按性別分組,rhGH 治療至少1 年后通過問卷評估[22]。結(jié)果顯示,認(rèn)知功能方面,低劑量rhGH 治療能使女性患者有更多獲益;生活質(zhì)量方面,與高劑量組相比,低劑量rhGH 治療后的女性組活力下降,這可能與較低的IGF-1 水平有關(guān);然而,在男性中沒有發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力或生活質(zhì)量與rhGH 劑量的相關(guān)關(guān)系。

    3 GH在女性輔助生殖中的應(yīng)用

    卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response,POR)是體外受精(in vitro fertilization,IVF)的不良反應(yīng)之一,是卵巢對促性腺激素(Gn)刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài),主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少和臨床妊娠率低。主要應(yīng)用克羅米芬、Gn、促性腺釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-a)等進(jìn)行促排卵治療。

    最近有研究人員探索了GH 對于POR 患者在輔助生殖中的作用,Safdarian 等[23]對105 例POR 患者應(yīng)用Gn、GnRH-a、rhGH 聯(lián)合治療,發(fā)現(xiàn)GH 可以提高IVF 的臨床妊娠率,能獲得更多的卵母細(xì)胞、受精卵和移植胚胎,提高卵泡存活率和促進(jìn)細(xì)胞增殖,得出這樣結(jié)果的原因可能在于GH 能改善氧化應(yīng)激損傷。國內(nèi)一項(xiàng)研究選取105 例POR 患者和58 例健康者作對照,試驗(yàn)組在體外受精前一月經(jīng)周期第2 天,給予GH 4 IU/d 預(yù)處理,直至促排日,發(fā)現(xiàn)GH 預(yù)處理可以減輕POR 患者氧化應(yīng)激水平,還能提高胚胎質(zhì)量、著床率和臨床妊娠率[24]??傊?,GH 可以改善卵母細(xì)胞質(zhì)量和IVF 結(jié)果。國內(nèi)一項(xiàng)研究聚焦GH 對胚胎發(fā)育不良患者的影響,結(jié)果表明使用GH 干預(yù)能增加回收的卵母細(xì)胞數(shù)量、卵裂的胚胎數(shù),更重要的是能增加臨床妊娠率和活產(chǎn)率[25]。

    4 GH在男科中的應(yīng)用

    在內(nèi)分泌系統(tǒng)中,下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸與GH 軸關(guān)系密切:分子學(xué)研究證明GH 和IGF-1 受體在生殖系統(tǒng)中的每個(gè)時(shí)間都有所表達(dá),IGF-1 信號(hào)通過LH 分泌細(xì)胞即睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮直接或間接作用,這可能是GnRH 神經(jīng)元成熟及青春期啟動(dòng)所必須的;相反,性激素也能作用于GH軸,F(xiàn)SH 和LH 可以直接作用于間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞促進(jìn)其分泌GH、IGF-1,促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖分化。此外,GH 還能作用于性腺以外的其他生殖器官,比如使用GH 聯(lián)合睪酮治療能使得低促性腺激素性腺功能減退的小鼠陰莖尺寸恢復(fù)正常,臨床試驗(yàn)證明陰莖發(fā)育遲緩的GHD 患者在GH 替代治療后能夠恢復(fù)正常長度[26]。這些都說明GH 在男科學(xué)中可能對勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)及促精子發(fā)生有積極作用。

    4.1 GH 治療ED

    正常陰莖勃起依賴于性刺激下海綿體神經(jīng)非腎上腺素非膽堿能(NANC)神經(jīng)激活神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS),釋放一氧化氮(NO),刺激鳥苷酸環(huán)化酶合成環(huán)磷酸鳥苷(cGMP),激活蛋白激酶,打開平滑肌鈣離子通道,使得陰莖海綿體平滑肌松弛,大量動(dòng)脈血液進(jìn)入陰莖動(dòng)脈和海綿竇,誘導(dǎo)陰莖勃起。在ED 患者中,發(fā)現(xiàn)海綿體GH 水平下降,并且GH 水平和NO 水平呈正相關(guān)。在1996 年,一項(xiàng)雙盲對照研究將30 例AGHD患者分別給予GH 和安慰劑治療2 年,發(fā)現(xiàn)GH 能使內(nèi)皮NO 產(chǎn)生增加和下游的cGMP 濃度增加,說明GH 能夠激活NO-cGMP-PKG 信號(hào)通路,對ED患者有益[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了老齡大鼠的陰莖海綿體nNOS 下降,并且陰莖海綿體的IGF-1 水平下降,VEGF 水平降低,當(dāng)補(bǔ)充GH 后可以部分改善勃起功能,作用機(jī)制可能在于GH 促進(jìn)nNOS 神經(jīng)纖維的數(shù)目及內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)含量提高,且能促進(jìn)VEGF 表達(dá)增加,促進(jìn)血管內(nèi)皮功能[28-30]。張峰彬[31]將GH 應(yīng)用于中老年ED 男性,發(fā)現(xiàn)治療后國際勃起功能指數(shù)問卷表-5(IIEF-5)評分顯著提高,且無明顯不良反應(yīng)。對于混合型ED 患者,GH 也能夠提升性功能,改善性交中勃起狀態(tài)的維持,有效率達(dá)81.3%,安全性評估顯示研究中未見不良反應(yīng)[32]。

    4.2 GH 治療男性不育

    從精原干細(xì)胞形成高度分化和特異的精子這一極其復(fù)雜的過程稱為精子發(fā)生,包括精原干細(xì)胞增殖分化、精母細(xì)胞減數(shù)分裂、精子形成三個(gè)階段。GH 與精子發(fā)生有關(guān),睪丸中間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞均能產(chǎn)生GH 和IGF-1,其中更重要的是局部分泌的IGF-1 能促進(jìn)旁分泌和自分泌信號(hào),參與精子發(fā)生和類固醇激素的產(chǎn)生。將GH 應(yīng)用于少精、弱精子癥患者,以期達(dá)到良好的療效。一項(xiàng)前瞻性觀察性試驗(yàn)顯示,34 例少弱精子癥患者GH 聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療3 個(gè)月后,精子濃度、數(shù)量,精子前向運(yùn)動(dòng)率及精子活率均有明顯改善[33];一項(xiàng)國外研究通過對50 例正常男性及少弱精子癥男性精液參數(shù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)GH 可以改善少弱精男性的精子運(yùn)動(dòng)能力,揭示了IGF-1 和GH 在低生育力男性中可能起到積極的治療作用[34]。國外學(xué)者綜述了男性不育的激素治療方法,認(rèn)為低IGF-1 水平與精液參數(shù)異常相關(guān),其所納入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究均表明GH 可能起促性腺激素樣作用,尤其對弱精子癥患者精子活力產(chǎn)生有利影響[35]??傊?,GH 通過影響睪丸生精細(xì)胞微環(huán)境促進(jìn)生長因子的分泌,從而影響精子發(fā)生,對于無精子癥患者,GH 的臨床療效仍有待臨床試驗(yàn)證實(shí)。

    5 結(jié)論與展望

    GH 是神經(jīng)垂體分泌的重要激素,具有多種功能,其中以促生長發(fā)育為主。GH 既往常被應(yīng)用于兒童矮身材,被證實(shí)可以提高認(rèn)知功能,逐步擴(kuò)展到成人領(lǐng)域。在AGHD 中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)GH 對患者身體成分和運(yùn)動(dòng)能力有較明顯改善,并且可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、增加骨骼質(zhì)量,總體提高生活質(zhì)量。在非GH 缺乏領(lǐng)域,研究發(fā)現(xiàn)GH 對心血管功能和肺功能恢復(fù)都有積極臨床獲益,同時(shí)在女性輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用GH 也可能提高成功率、改善臨床結(jié)局。在男性領(lǐng)域應(yīng)用GH 已有初步嘗試,可能具有改善性功能,提高少/弱精患者精子活力等作用。另外,還有不少報(bào)道GH 應(yīng)用于其他非注冊適應(yīng)證如燒傷、重癥感染及抗衰老領(lǐng)域??偠灾?,隨著研究的深入,GH 在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用將更加廣泛,目前看來其使用不良反應(yīng)小,安全性可靠,有進(jìn)一步探究的潛能。

    猜你喜歡
    精子患兒功能
    也談詩的“功能”
    中華詩詞(2022年6期)2022-12-31 06:41:24
    KD患兒急性期h-FABP、PAC-1表達(dá)與冠狀動(dòng)脈受損的關(guān)系
    精子求偶記
    關(guān)于非首都功能疏解的幾點(diǎn)思考
    精子DNA完整性損傷的發(fā)生機(jī)制及診斷治療
    “暖男”石卓:用懷抱安慰患兒
    特發(fā)性矮小患兒血中p53及p21waf/cip1的表達(dá)
    特發(fā)性矮小患兒血中p53及p21waf/cip1的表達(dá)
    中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥31例
    辨證施護(hù)在輕度認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用
    91精品国产国语对白视频| 一级片免费观看大全| 日本午夜av视频| 亚洲精品色激情综合| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久久久久久大尺度免费视频| 热99久久久久精品小说推荐| 大陆偷拍与自拍| av免费观看日本| 国产视频首页在线观看| av女优亚洲男人天堂| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久久久国产网址| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 久久久精品免费免费高清| 在线天堂最新版资源| 黄片无遮挡物在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 精品久久蜜臀av无| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久热久热在线精品观看| 秋霞在线观看毛片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 美女视频免费永久观看网站| 中文字幕免费在线视频6| 久久婷婷青草| 午夜福利乱码中文字幕| 宅男免费午夜| 深夜精品福利| 国产免费现黄频在线看| 免费大片黄手机在线观看| 91精品三级在线观看| 免费大片黄手机在线观看| 色94色欧美一区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 夫妻午夜视频| 一级黄片播放器| 男女无遮挡免费网站观看| 人体艺术视频欧美日本| 爱豆传媒免费全集在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 免费人成在线观看视频色| 99精国产麻豆久久婷婷| av免费在线看不卡| 99久久精品国产国产毛片| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产av码专区亚洲av| 成人国产麻豆网| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产乱来视频区| 国产av一区二区精品久久| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 日韩大片免费观看网站| 免费日韩欧美在线观看| 精品人妻在线不人妻| 永久免费av网站大全| 亚洲精品乱久久久久久| 美女国产高潮福利片在线看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 中文字幕人妻丝袜制服| 女人精品久久久久毛片| 一本久久精品| 国产免费又黄又爽又色| av.在线天堂| 色吧在线观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜福利乱码中文字幕| av播播在线观看一区| 久久影院123| 久久人人爽人人片av| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久久久久久久久久大奶| 国产激情久久老熟女| 老司机亚洲免费影院| 久久久a久久爽久久v久久| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 最黄视频免费看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 99热6这里只有精品| 欧美变态另类bdsm刘玥| av播播在线观看一区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 在线天堂中文资源库| 成人黄色视频免费在线看| 国产综合精华液| 青春草国产在线视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 香蕉国产在线看| 免费大片18禁| 久久精品国产亚洲av天美| 女性生殖器流出的白浆| 桃花免费在线播放| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲第一av免费看| 视频在线观看一区二区三区| 天美传媒精品一区二区| 99热6这里只有精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 如何舔出高潮| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 美女主播在线视频| 日本午夜av视频| 十分钟在线观看高清视频www| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美精品亚洲一区二区| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲国产精品成人久久小说| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久精品夜色国产| 成年人午夜在线观看视频| 美国免费a级毛片| 在线免费观看不下载黄p国产| 内地一区二区视频在线| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久鲁丝午夜福利片| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产一区有黄有色的免费视频| 一级爰片在线观看| 久热这里只有精品99| 久久鲁丝午夜福利片| av网站免费在线观看视频| 欧美日韩视频精品一区| 午夜av观看不卡| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 波多野结衣一区麻豆| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久97久久精品| 丰满乱子伦码专区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲国产色片| 久久人人97超碰香蕉20202| 日韩一区二区视频免费看| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲国产av影院在线观看| 97在线视频观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产av码专区亚洲av| 一级片'在线观看视频| 九色亚洲精品在线播放| 黄色一级大片看看| 少妇的逼好多水| 青春草国产在线视频| 免费大片黄手机在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产片特级美女逼逼视频| 国产精品人妻久久久久久| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲高清免费不卡视频| 秋霞伦理黄片| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 九色亚洲精品在线播放| 国产精品一区二区在线观看99| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲综合色网址| 青春草国产在线视频| 女性生殖器流出的白浆| 国产精品欧美亚洲77777| 丰满饥渴人妻一区二区三| av有码第一页| av一本久久久久| 18禁动态无遮挡网站| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲av福利一区| 日韩一区二区三区影片| 国产熟女欧美一区二区| 黄片播放在线免费| 国产成人精品一,二区| 丝袜人妻中文字幕| av卡一久久| 国产xxxxx性猛交| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产xxxxx性猛交| 超色免费av| 黄色毛片三级朝国网站| 久热这里只有精品99| 国产熟女午夜一区二区三区| 精品一区二区三区视频在线| 五月开心婷婷网| 亚洲成国产人片在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 成人免费观看视频高清| 男女国产视频网站| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲av国产av综合av卡| 一本久久精品| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 十分钟在线观看高清视频www| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 成年人免费黄色播放视频| 一级毛片 在线播放| 国产成人aa在线观看| 国产成人精品福利久久| 亚洲精品国产色婷婷电影| 内地一区二区视频在线| 大香蕉久久成人网| 五月天丁香电影| 久久精品国产亚洲av涩爱| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 人妻系列 视频| 国产男女超爽视频在线观看| 免费大片18禁| 秋霞伦理黄片| 色吧在线观看| 妹子高潮喷水视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 91成人精品电影| 国产精品国产三级专区第一集| 嫩草影院入口| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产 精品1| 国产精品.久久久| 大片电影免费在线观看免费| 欧美成人午夜免费资源| 国产精品成人在线| 黄色视频在线播放观看不卡| 熟女电影av网| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 精品一区二区三卡| 久久这里只有精品19| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 老司机影院毛片| 搡老乐熟女国产| 在线观看人妻少妇| 国产国语露脸激情在线看| 97人妻天天添夜夜摸| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 一边亲一边摸免费视频| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 国产精品秋霞免费鲁丝片| 狂野欧美激情性bbbbbb| 免费观看av网站的网址| 免费观看无遮挡的男女| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| 韩国高清视频一区二区三区| 成人毛片a级毛片在线播放| 最近中文字幕高清免费大全6| 男人添女人高潮全过程视频| 国产一区二区在线观看av| 久久久久国产精品人妻一区二区| 日本黄大片高清| 久久青草综合色| 精品国产一区二区三区四区第35| 人人妻人人澡人人看| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产高清不卡午夜福利| 91在线精品国自产拍蜜月| 男人添女人高潮全过程视频| 色吧在线观看| av线在线观看网站| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久久久网色| 香蕉丝袜av| 日韩成人av中文字幕在线观看| 精品视频人人做人人爽| 亚洲精品乱久久久久久| 国产在线一区二区三区精| 国产黄色免费在线视频| 人妻少妇偷人精品九色| 日本免费在线观看一区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲国产日韩一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 美女中出高潮动态图| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 国产精品久久久久久久电影| 91精品伊人久久大香线蕉| 18+在线观看网站| 亚洲国产av影院在线观看| 欧美丝袜亚洲另类| 男女边摸边吃奶| 美国免费a级毛片| 人妻系列 视频| 国产有黄有色有爽视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产av一区二区精品久久| 成人国语在线视频| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 99视频精品全部免费 在线| 黄色怎么调成土黄色| 午夜视频国产福利| 啦啦啦在线观看免费高清www| 欧美成人午夜免费资源| 免费在线观看黄色视频的| 免费黄色在线免费观看| 人成视频在线观看免费观看| 99久国产av精品国产电影| 亚洲国产日韩一区二区| 精品少妇久久久久久888优播| 精品一品国产午夜福利视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美成人午夜免费资源| 最新中文字幕久久久久| 国产一级毛片在线| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久99一区二区三区| 日韩欧美精品免费久久| 成人亚洲精品一区在线观看| av在线播放精品| 日韩成人伦理影院| 亚洲精品国产色婷婷电影| 日韩视频在线欧美| 久久久久视频综合| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 亚洲第一av免费看| 黑人高潮一二区| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产一区二区三区av在线| 国产精品99久久99久久久不卡 | 免费大片黄手机在线观看| 久久影院123| 人妻 亚洲 视频| 欧美精品国产亚洲| 免费少妇av软件| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲av成人精品一二三区| 超碰97精品在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产精品一区www在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久国产精品大桥未久av| 国产免费视频播放在线视频| 少妇高潮的动态图| 国精品久久久久久国模美| 亚洲,欧美,日韩| 中文字幕最新亚洲高清| 国产不卡av网站在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 久久这里有精品视频免费| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 乱码一卡2卡4卡精品| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产老妇伦熟女老妇高清| 精品国产露脸久久av麻豆| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 99国产精品免费福利视频| 青春草亚洲视频在线观看| 赤兔流量卡办理| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲三级黄色毛片| 高清av免费在线| 成人综合一区亚洲| 亚洲av福利一区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 日韩大片免费观看网站| 国产成人精品一,二区| 亚洲精品乱久久久久久| 国产色婷婷99| 久久久国产一区二区| 国产一区有黄有色的免费视频| av免费在线看不卡| 久久久国产欧美日韩av| 777米奇影视久久| 天天影视国产精品| 国产精品免费大片| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲国产精品一区三区| 深夜精品福利| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久久久久久久久久免费av| 咕卡用的链子| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 丝袜脚勾引网站| 满18在线观看网站| av电影中文网址| 深夜精品福利| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲,欧美精品.| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 熟女av电影| 国产综合精华液| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 成人漫画全彩无遮挡| 夜夜爽夜夜爽视频| 人人妻人人澡人人看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 最近手机中文字幕大全| 人妻 亚洲 视频| 久久这里只有精品19| 色婷婷久久久亚洲欧美| 免费在线观看完整版高清| 欧美bdsm另类| 在线观看www视频免费| av网站免费在线观看视频| 男男h啪啪无遮挡| 丝瓜视频免费看黄片| 国产成人精品久久久久久| 国国产精品蜜臀av免费| a级毛色黄片| 精品酒店卫生间| 免费av中文字幕在线| 极品少妇高潮喷水抽搐| 制服诱惑二区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 九九在线视频观看精品| 日韩成人av中文字幕在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频| 成人国产av品久久久| 少妇的逼水好多| 日韩大片免费观看网站| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲精品视频女| 中文字幕精品免费在线观看视频 | xxxhd国产人妻xxx| 国产成人午夜福利电影在线观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产精品久久久久久精品古装| 午夜福利网站1000一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 捣出白浆h1v1| www.熟女人妻精品国产 | 有码 亚洲区| 另类亚洲欧美激情| 日本av手机在线免费观看| 久久久久国产网址| 亚洲欧美清纯卡通| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品第二区| 国产一区二区三区av在线| 午夜精品国产一区二区电影| 日日撸夜夜添| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 亚洲第一av免费看| 成人影院久久| 黄色一级大片看看| 国产精品久久久久成人av| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美3d第一页| 亚洲国产精品专区欧美| 日韩电影二区| 亚洲国产精品一区三区| av在线app专区| 亚洲精品,欧美精品| 99热这里只有是精品在线观看| 香蕉国产在线看| 中文字幕亚洲精品专区| 七月丁香在线播放| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 精品视频人人做人人爽| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品一区二区在线观看99| 日本欧美国产在线视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 婷婷成人精品国产| 精品一区二区免费观看| 久久婷婷青草| 综合色丁香网| 熟女电影av网| 99热6这里只有精品| 美女主播在线视频| 在线观看人妻少妇| 成人影院久久| 18+在线观看网站| 伦理电影免费视频| 韩国精品一区二区三区 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 欧美国产精品va在线观看不卡| 免费高清在线观看日韩| 亚洲精品久久午夜乱码| 蜜桃在线观看..| 2018国产大陆天天弄谢| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 午夜av观看不卡| 久久精品久久久久久久性| 18在线观看网站| 在线免费观看不下载黄p国产| 男女边摸边吃奶| 九色亚洲精品在线播放| 天天操日日干夜夜撸| 欧美国产精品va在线观看不卡| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| videossex国产| 国产成人精品在线电影| 免费观看无遮挡的男女| 久久久久国产网址| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲精品美女久久av网站| 校园人妻丝袜中文字幕| 熟女av电影| 亚洲情色 制服丝袜| 午夜福利,免费看| 中文字幕最新亚洲高清| 中国美白少妇内射xxxbb| 嫩草影院入口| 日韩av不卡免费在线播放| 18禁动态无遮挡网站| 五月玫瑰六月丁香| 高清视频免费观看一区二区| 又黄又粗又硬又大视频| 91国产中文字幕| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产av精品麻豆| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产极品粉嫩免费观看在线| 日韩视频在线欧美| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 欧美丝袜亚洲另类| 黑人高潮一二区| 亚洲,欧美,日韩| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品免费大片| 亚洲中文av在线| 久久久久网色| 日韩伦理黄色片| 精品一区二区三卡| 日日爽夜夜爽网站| 一级片免费观看大全| 国产爽快片一区二区三区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 捣出白浆h1v1| 亚洲国产精品成人久久小说| 99热国产这里只有精品6| 精品一品国产午夜福利视频| 91精品国产国语对白视频| 伊人亚洲综合成人网| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产男女内射视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产成人aa在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| av国产久精品久网站免费入址| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产乱人偷精品视频| 国产片内射在线| 亚洲av电影在线进入| 久久人人爽人人片av| 精品一区二区免费观看| 国产精品不卡视频一区二区| 我要看黄色一级片免费的| 香蕉国产在线看| 日韩视频在线欧美| 高清不卡的av网站| 国产永久视频网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲精品国产色婷婷电影| 精品国产露脸久久av麻豆| 欧美3d第一页| 午夜激情久久久久久久| 九草在线视频观看| 久久精品夜色国产| 成人国产av品久久久| 18禁动态无遮挡网站| 夫妻午夜视频| 国产av精品麻豆| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产一区亚洲一区在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产精品一国产av| 欧美97在线视频| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品自拍成人| 极品少妇高潮喷水抽搐| 色视频在线一区二区三区| 亚洲av日韩在线播放| 久久久久久人妻| 国产精品一区二区在线不卡| 免费观看av网站的网址| 中文字幕亚洲精品专区| 国产片内射在线| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品久久久久久久久免| 多毛熟女@视频| 国产av码专区亚洲av| 黄色 视频免费看| 亚洲欧洲日产国产| 国产高清不卡午夜福利| 婷婷色av中文字幕| 高清av免费在线| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲成人一二三区av| 有码 亚洲区| 国产av码专区亚洲av| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 激情五月婷婷亚洲| 插逼视频在线观看| 国产成人欧美| 黑人猛操日本美女一级片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 中文字幕制服av| 激情五月婷婷亚洲|