結直腸息肉危險因素研究現(xiàn)狀

白圖雅，韓志強

(1.內蒙古民族大學，內蒙古 通遼 028000；2.內蒙古民族大學附屬醫(yī)院，內蒙古 通遼 028000)

結直腸疾病診斷中結腸鏡檢查及鏡下活檢是最重要診斷措施，尤其鏡下治療給多數(shù)患者帶來福音。醫(yī)療儀器的不斷更新，電子結腸鏡清晰度上升，結直腸檢查方法不斷改進，結直腸息肉漏診率下降，并且人們健康意識的上升，結腸鏡檢查率明顯增多，結直腸息肉發(fā)現(xiàn)率明顯上升趨勢。結直腸息肉中腺瘤性息肉是結直腸癌發(fā)生的罪魁禍首[1]，結直腸息肉病理類型中結直腸腺瘤的癌變率為 2.9%～9.4%，已被公認為結直腸癌(CRC)的癌前病變，約50%～70%的結腸癌來源于腺瘤性息肉[2]。認為腺瘤性息肉到結直腸癌發(fā)展需要5～10 年的時間[3]。在我國，結直腸癌的發(fā)病率每年以 4.2%的平均速度增加[4]。所以結直腸癌的預防重點在于結直腸息肉的病因控制。研究認為結直腸息肉的發(fā)生與人種族及遺傳、地區(qū)飲食習慣、腸道慢性炎癥反應刺激及腸道菌群失調等多種因素有關[5]。下面從幾個方面來綜述。

1 人群特征

1.1 遺傳 遺傳是結腸息肉的主要因素之一[6]。約有10%的結直腸癌與遺傳因素密切相關，遺傳因素主要是指結直腸癌的家族史以及基因突變情況[7]。如遺傳性非息肉病性結直腸癌、遺傳性家族腺瘤性息肉病，精準醫(yī)學時代下，測序研究已追蹤了到多數(shù)從結直腸息肉演變到結直腸癌的過程。包括：染色體不穩(wěn)定性途徑和黴衛(wèi)星不穩(wěn)定性途徑。機制是正常腸黏膜中抑制基因APC(adenomatous polyposis coli)的失活突變腺瘤性息肉產生，隨后是癌基因KRAS(kirsten rat sarcomaviral oncogene homolog)的激活突變、SMAD4(SMAD family member4)和TP53(tumor protein P53)等基因的依次突變，使得腺瘤逐漸發(fā)展為癌[8-9]。

1.2 性別、種族、地區(qū) 性別及種族與結腸息肉發(fā)病率相關性報道差距較大。美國報道結直腸發(fā)病率大致在20%～40%[1]，2014年美國一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，大息肉及腫瘤發(fā)病率逐漸上升，女性的患病風險低于男性，在50～80歲西班牙裔人的患病率低于白人，但白人和黑人不同年齡階段發(fā)病率相似[10]。韓國人研究中結直腸腺瘤性息肉及結直腸癌發(fā)病率分別33.2%和2.2%[11]。在朱元民等[12]研究中發(fā)現(xiàn)北京城區(qū)結腸息肉發(fā)病率可高達28.35%，新疆某地區(qū)發(fā)病率9.39%～20.34%[13]。在同一個地區(qū)種族不同，結直腸息肉及結腸癌發(fā)病率不同。而有的研究中發(fā)現(xiàn)種族和性別區(qū)別對結腸息肉發(fā)生相關性無統(tǒng)計學意義[14]。

2 生活習慣

2.1 吸煙 吸煙是結直腸息肉的主要危險因素[17]。結直腸息肉發(fā)病與吸煙強度及吸煙時間密切相關。張學云等[15]調查發(fā)現(xiàn)有吸煙史者結直腸息肉患病率比不吸煙的3.104 倍 (95%CI: 2.104～4.579)。煙草中尼古丁、苯并芘等致癌化學物質促進腸道黏膜慢性炎癥發(fā)生及相關癌基因如KARS、P53、BRAF突變，導致結直腸腺瘤 (colorectal adenoma) 的發(fā)生[16]。

2.2 飲酒 飲酒與結直腸息肉的患病率相關。對女護士飲酒的一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)每天飲酒超過 30 g 的女性比少量飲酒的女性高出1.8倍[3]。Ma Huiying等[6]研究的相關薈萃分析顯示，大量飲酒者較少量飲酒者結直腸鋸齒狀息肉患病率高 33%。飲酒引起結直腸息肉的發(fā)病機制尚不清楚，研究顯示可能酒精降低體內葉酸水平，引起 DNA 甲基化異常和酒精可抑制腫瘤免疫監(jiān)視，延遲DNA修復，從而引起結直腸息肉的發(fā)生[17]。

3 代謝綜合征

3.1 高脂血癥 高脂血癥也是結腸息肉發(fā)病的危險因素[18]。高低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白(Apo)A1、ApoB、甘油三酯(TG)水平可通過升高腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6(IL-6)等促進腸道產生慢性炎癥反應及氧化應激水平上升,使腸黏膜慢性損傷,導致黏膜屏障破壞，細胞代謝紊亂，增生異常引起結直腸息肉形成[19-20]。有項研究中發(fā)現(xiàn)通過升高胰島素樣生長因子等參與腸道上皮細胞及腺瘤細胞的DNA分裂,增加結直腸息肉的發(fā)病率[21]。高脂血癥可以引起腸道菌群失衡，對食物代謝紊亂，也可增加腸道次級膽汁酸濃度，高次級膽汁酸誘發(fā)并增強腸黏膜的炎癥反應，炎性因子使腸黏膜免疫力低下，增加腸息肉發(fā)生風險[22-23]。

3.2 肥胖 多項衡量肥胖的指標如體重指數(shù)(BMI)、腹圍均可提示一定的結直腸癌發(fā)生的風險概率。研究中發(fā)現(xiàn)結直腸腺瘤與進展性腺瘤的發(fā)生顯著相關[24]。其機制可能是肥胖患者脂肪過度分泌炎癥因子，引起體內炎癥狀態(tài)，參與激活致CRC轉錄途徑，引起結直腸腺瘤及CRC的發(fā)生[25]。另外肥胖患者多合并有胰島素抵抗，引起高胰島素血癥刺激結直腸上皮細胞異常增生癌變[26]。

3.3 糖尿病 血糖高增加結直腸息肉發(fā)病率。研究認為2型糖尿病常存在高胰島素血癥[27]。胰島素能促進IGF-1的生物合成，也能通過抑制IGF結合蛋白的產生來提高IGF-1的利用度，IGF-1及受體的相互作用活化酪氨酸激酶受體，影響細胞增殖及分化[28-29]。胰島素還直接刺激正常腸上皮細胞的有絲分裂和CRC腫瘤血管生成，促進CRC細胞的生長和存活[30]?？傊悄虿』颊咭葝u素代謝影響腸上皮細胞增殖分裂，加大結直腸息肉及結直腸癌發(fā)病率。

4 膽囊疾病

膽囊息肉與結直腸息肉的相關性目前無統(tǒng)一結論。有研究發(fā)現(xiàn)膽囊息肉是結直腸息肉的可能危險因素[31]。臺灣人群中單項研究發(fā)現(xiàn)膽囊息肉與結直腸腺瘤之間存在正相關[32]。機制是腸道與膽道上皮組織在胚胎早期起源相同，因此膽囊上皮及結直腸上皮異?？赡芡瑫r發(fā)生；結直腸息肉患者腹脹、便秘等患者進食量減少，膽汁代謝改變，膽鹽刺激膽道壁引起膽囊息肉等[33]。

5 腸道菌群失調

結直腸息肉與腸道菌群有明顯相關性。不管年齡原因還是飲食原因，腸道菌群的變化影響著結直腸內環(huán)境。腸道菌群在不同年齡段有變化，腸道菌群種類和人出生時分娩方式及之后喂養(yǎng)方式密切相關，嬰兒期母乳喂養(yǎng)的雙歧桿菌和乳酸菌占主導地位, 1～2歲時人腸道微生態(tài)類似于成人，與飲食習慣有關[34]，成人腸道細菌組是柔嫩梭菌屬、球形梭菌屬, 然后是類桿菌和雙歧桿菌[35], 隨著年齡的增長, 腸道內雙歧桿菌數(shù)量下降[36]。這些腸道菌群種類的變化影響腸道內環(huán)境，從而引起結直腸息肉患病率。機制是隨著年齡的增加或飲食結構改變導致腸道內雙歧桿菌數(shù)量下降時, 腸道糖代謝、脂代謝等紊亂, 患者就會出現(xiàn)腹脹、腹痛、便秘的癥狀，從而腸道排泄障礙，大便在腸道內潴留等[37]。便秘者腸球菌、腸桿菌及酵母菌數(shù)量增加，細菌刺激腸黏膜，產生慢性炎性反應[38]，腸道微生態(tài)失調，正常營養(yǎng)吸收障礙機體免疫功能紊亂, 會進一步促進結腸癌的發(fā)生、發(fā)展[39]。

6 總結

結直腸息肉起病隱匿，早期無癥狀，因腸黏膜病變B超及CT等檢查不能發(fā)現(xiàn)，只有腸鏡檢查才能明確診斷，但結腸鏡術創(chuàng)傷性檢查，因社會相傳結腸鏡較痛苦，恐懼感導致常規(guī)體檢腸鏡接受率低，故結腸息肉早期發(fā)現(xiàn)、早期治療有一定阻礙。本文簡單概述人群特征、個人生活習慣、疾病、代謝特征等方面與結直腸息肉及結直腸癌的發(fā)病及發(fā)展相關性及機制，為后續(xù)對疾病的臨床預防提供依據(jù)，減少結直腸息肉及結直腸癌的患病率。據(jù)上綜述可見不良飲食習慣、代謝綜合征等不僅是心腦血管疾病危險因素，也是結直腸息肉及結直腸癌患病危險因素。通過積極糾正不良生活習慣，預防出現(xiàn)代謝綜合征和腸道菌群失調等可控性危險因素，加強高危人群體檢及健康宣傳，根源上控制結直腸性息肉及結直腸癌發(fā)病率。