基于血管內(nèi)皮細(xì)胞靶點(diǎn)的血栓閉塞性脈管炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

薛鵬，陳曉虎

血栓閉塞性脈管炎（TAO）是一種累及上、下肢體遠(yuǎn)端動(dòng)脈，靜脈和神經(jīng)的節(jié)段性血管炎。其病理特征為受累血管全層彌漫性、非化膿性炎癥性、增生性及血栓閉塞性改變。多見于40～45歲以下的男性吸煙患者，女性少見。其病因與吸煙、寒冷、外傷、感染等有關(guān)，臨床特點(diǎn)為患肢缺血、疼痛、間歇性跛行伴有游走性血栓性靜脈炎，嚴(yán)重者可有肢端潰瘍或壞死，最終導(dǎo)致截肢。No YJ等[1]報(bào)道了一例29歲反復(fù)發(fā)作一過性腦缺血（TIA）的TAO男性患者的腦動(dòng)脈血管造影結(jié)果，顯示其腦動(dòng)脈血管病變與患肢血管病變極度相似，可能提示TAO亦可累及重要?jiǎng)用}。因此其發(fā)病機(jī)制的研究成為當(dāng)前熱門課題，其中免疫、遺傳、內(nèi)分泌方面的研究在TAO的發(fā)病機(jī)制中越來越重要，特別是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）功能的不斷研究深入，發(fā)現(xiàn)其在TAO發(fā)病機(jī)制中扮演著越來越重要的角色，目前已成為TAO發(fā)病機(jī)制中研究的熱點(diǎn)。為此本文就VEC為靶點(diǎn)的TAO發(fā)病機(jī)制最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫與TAO

近年來研究認(rèn)為TAO是一種自身免疫性疾病，但用自身免疫功能紊亂來解釋TAO的全部病理過程，還缺乏足夠的證據(jù)。有研究[2]證明TAO的病變血管內(nèi)彈性膜波動(dòng)性增加、增生及變性，并有研究者發(fā)現(xiàn)在TAO患者病變血管壁內(nèi)層有T淋巴細(xì)胞浸潤。在后續(xù)研究中，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)膜存在大量CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞和少量CD20+B淋巴細(xì)胞浸潤，同時(shí)也在血栓和內(nèi)膜中觀察到巨噬細(xì)胞浸潤。Kobayashi M等[3]用免疫組化分析TAO動(dòng)脈壁細(xì)胞浸潤時(shí)發(fā)現(xiàn)血栓及內(nèi)膜中有CD68+巨噬細(xì)胞和S-100+樹突細(xì)胞浸潤，并且CD3+T細(xì)胞浸潤遠(yuǎn)多于CD20+B細(xì)胞。我國研究者[4]對(duì)截肢TAO病變血管進(jìn)行免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)患者動(dòng)脈壁不僅有CD3+T、CD20+B淋巴細(xì)胞浸潤，而且CD3+T淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯多于CD20+B淋巴細(xì)胞。Kroger k等[5]在研究TAO患者外周血白細(xì)胞亞群和循環(huán)免疫復(fù)合物中證明TAO患者外周血中白細(xì)胞及其亞群與免疫球蛋白IgA、IgG及IgM濃度均較正常人高，而幼稚輔助T細(xì)胞較正常人明顯減少。在TAO患者血清中，多種免疫復(fù)合物（抗磷脂蛋白抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體、抗心磷脂抗體）等均明顯高于正常值[6-9]。崔新明等[10]在掃描電鏡下觀察到TAO患者病變血管免疫復(fù)合物沉積與巨噬細(xì)胞及中性粒等細(xì)胞浸潤?？梢?，TAO免疫損傷機(jī)制為T細(xì)胞及B細(xì)胞介導(dǎo)的，伴有巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等浸潤的免疫損傷反應(yīng)。

2 基因與TAO

流行病學(xué)資料顯示TAO的發(fā)生可能與MHC有關(guān)，研究者進(jìn)行了廣泛的免疫遺傳學(xué)研究。早在40年前國外學(xué)者對(duì)TAO患者免疫遺傳學(xué)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)HLA A-9、HLA B-5、HLA-A、HLA-BW陽性率較正常人高，HLA-A12陽性率較低?；蚨鄳B(tài)性是高等動(dòng)物抵御不利環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)TAO一些相關(guān)基因多態(tài)性異常，提示TAO與基因有關(guān)。Myd88（髓樣分化因子88）依賴通路是最主要的介導(dǎo)先天免疫的TRL（Toll 樣受體）信號(hào)通路。日本研究者Chen[11]在研究對(duì)比TAO及TA（Takayasu arteritis）與正常人Myd88基因3’-非翻譯區(qū)單核苷酸基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)TAO患者GG基因出現(xiàn)頻率顯著低于正常組（P=0.011），而TA組與正常組無明顯差異，提出Myd88基因變異與TAO的發(fā)病有關(guān)。此外，Adiguzel等[12]發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）基因的894 T/T基因型與降低TAO發(fā)生相關(guān)，并提出eNOS基因894G→T多態(tài)的T等位基因是一個(gè)在TAO發(fā)生中的保護(hù)性基因。

3 環(huán)境因素與TAO

3.1 吸煙與TAO TAO患者多有吸煙史：吸煙可導(dǎo)致血管痙攣與血液高凝狀態(tài)。已經(jīng)證明戒煙可減慢疾病進(jìn)展，縮小截肢程度，而吸煙可增加大截肢手術(shù)機(jī)率[13]。金星等[14]在探討吸煙與大鼠TAO關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中，給20只大鼠股動(dòng)脈周圍注射煙草提取物，結(jié)果經(jīng)病理及掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)7只大鼠呈典型TAO改變，推斷吸煙是TAO發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，但單純吸煙并不一定導(dǎo)致大鼠血栓閉塞性脈管炎。有研究表明煙草的中成分可作為一種抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并可能導(dǎo)致基因突變，最終引起血管損傷。

3.2 感染與TAO 研究表明三分之二的TAO患者有嚴(yán)重的牙周感染。Iwai，T等[15]用PCR檢測(cè)14例TAO同時(shí)伴牙周感染的患者牙周細(xì)菌與閉塞的動(dòng)脈周圍7種細(xì)菌DNA時(shí)，發(fā)現(xiàn)13例動(dòng)脈標(biāo)本有相同的細(xì)菌感染，指出TAO發(fā)病與慢性口腔感染有關(guān)。Chen等[16]在研究牙周炎與TAO關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)TAO患者抗心磷脂抗體滴度升高與牙周損傷有關(guān)，牙周致病菌可作為外源性抗原刺激免疫引起抗心磷脂抗體滴度增高。巨細(xì)胞病毒感染也可能與TAO發(fā)病有關(guān)[17]。

4 內(nèi)皮細(xì)胞損傷反應(yīng)參與TAO的發(fā)生

VEC是循環(huán)血液與血管壁之間的屏障，TAO發(fā)生的炎癥、血栓、增生等病變很可能以VEC病變?yōu)槭箘?dòng)因素。掃描電鏡觀察TAO動(dòng)物模型動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞顯示，動(dòng)脈內(nèi)皮的損傷程度與病變的發(fā)展程度呈正相關(guān)，可能是TAO發(fā)病機(jī)理的使動(dòng)環(huán)節(jié)[18]。

4.1 內(nèi)皮細(xì)胞生理功能

4.1.1 VEC是血流與血管壁之間的屏障結(jié)構(gòu)和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通道VEC是由不同類型的黏附結(jié)構(gòu)或細(xì)胞-細(xì)胞連接形成的連續(xù)的單層細(xì)胞，可維持血管內(nèi)膜光滑，防止血小板和白細(xì)胞等黏附及有害物質(zhì)侵入血管壁，完整的內(nèi)皮結(jié)構(gòu)還有抗脂質(zhì)沉積作用。

4.1.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞具有調(diào)節(jié)血管通透性和血管張力的功能VEC通過其表面結(jié)構(gòu)如離子屏障、黏附連接結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮細(xì)胞的收縮性來調(diào)節(jié)血管壁通透性。控制血液中的可溶性物質(zhì)如電解質(zhì)、小分子物質(zhì)及各種血漿大分子和血細(xì)胞成分如白細(xì)胞、紅細(xì)胞等進(jìn)入內(nèi)皮下組織。VEC產(chǎn)生的擴(kuò)血管因子和縮血管因子實(shí)現(xiàn)對(duì)血管張力的調(diào)控。

4.1.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞具有信息傳遞和內(nèi)分泌功能 VEC通過膜受體感知血流動(dòng)力學(xué)和血源性信號(hào)的變化，合成并分泌多種生物活性物質(zhì)，包括血管舒張因子和內(nèi)皮收縮因子等。

血管舒張因子①二氧化氮（NO）：具有舒張血管、抑制血小板黏附、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生的作用；②前列環(huán)素I2：通過刺激腺苷酸環(huán)化酶升高環(huán)磷酸腺苷水平而產(chǎn)生作用；③超極化因子：血管平滑肌細(xì)胞的內(nèi)皮依賴性舒張作用與細(xì)胞膜的超極化作用有關(guān)，內(nèi)皮超極化因子也參與內(nèi)皮介導(dǎo)的平滑肌舒張。

血管收縮因子①內(nèi)皮素-1：是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種強(qiáng)效的血管收縮物質(zhì)，并有類似生長因子的作用，能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖；②血栓素A2：血流或血管內(nèi)皮中的花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶代謝途徑生成前列腺素H2，經(jīng)血小板內(nèi)代謝生成血栓素A2，具有血管收縮、促血小板聚集、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生作用。

其他血管活性因子如白細(xì)胞介素、集落刺激因子、血管緊張素II、組織型纖溶酶原激活劑、纖溶酶原抑制劑、超氧陰離子、血管性假血友病因子、硫酸乙酞肝素、非對(duì)稱性二甲基精氨酸等參與炎癥、凝血、代謝等過程。

4.1.4 維持凝血功能平衡和血液流動(dòng)狀態(tài) 正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面光滑且?guī)в胸?fù)電荷，可以防止血細(xì)胞的聚集；其表層的硫酸肝素能有效抑制血小板聚集：它產(chǎn)生的NO和前列腺素的衍生物，特別是前列環(huán)素，不僅是強(qiáng)有力的擴(kuò)血管物質(zhì)，并且能有效抑制血小板的變形和聚集；另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞還能產(chǎn)生促進(jìn)凝血的因子如組織因子以及抗凝因子如NO、肝素等，共同維持了正常血管內(nèi)血液的血流動(dòng)力學(xué)，從而保證了血液的流動(dòng)狀態(tài)。

4.1.5 血管內(nèi)皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng) 內(nèi)皮細(xì)胞主導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織損傷和感染部位聚集，并釋放借以于與白細(xì)胞交流信號(hào)的細(xì)胞因子和生長因子。在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的多種粘附分子介導(dǎo)下，白細(xì)胞從血管內(nèi)遷移至炎癥損傷部位，經(jīng)過一系列胞漿蛋白酪氨酸磷酸化過程而導(dǎo)致活化，發(fā)揮致炎效應(yīng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，其分泌的免疫相關(guān)分子可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答。

4.1.6 血管內(nèi)皮細(xì)胞可協(xié)助血管平滑肌參與血管重構(gòu) 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)平滑肌會(huì)向內(nèi)膜移動(dòng)，使內(nèi)皮細(xì)胞直接受到血流的作用。血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上有大量的受體，可探測(cè)周圍環(huán)境的變化，通過一定的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，將刺激信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，改變細(xì)胞的表型。平滑肌通過自身的增殖/肥大或分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，而內(nèi)皮細(xì)胞則把探測(cè)到的信號(hào)通過平滑肌內(nèi)皮連接傳遞給平滑肌或者分泌生理因子，與平滑肌協(xié)同產(chǎn)生作用，進(jìn)行血管的重建。

4.2 內(nèi)皮細(xì)胞損傷反應(yīng)在TAO中的作用

4.2.1 內(nèi)皮細(xì)胞組織形態(tài)改變 正常的內(nèi)皮細(xì)胞在電鏡下呈條索狀，排列整齊，沿血管長軸走形，表面光滑，無付著物，細(xì)胞核部隆起，細(xì)胞間隙小。TAO動(dòng)物模型電鏡下表現(xiàn)為有壞疽癥狀的動(dòng)物模型的內(nèi)皮細(xì)胞損傷較重，呈無序狀排列甚至大片剝落，并有血栓形成；有潰瘍的動(dòng)物模型表現(xiàn)為形態(tài)明顯改變和細(xì)胞間隙增大，并有血小板聚集；紅腫的動(dòng)物模型僅表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)改變[18]。研究證實(shí)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行脈沖電刺激，隨著內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)變化[19]。同時(shí)，研究表明TAO患者急性期內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)在超微免疫組化觀察下表現(xiàn)為活化狀態(tài)（細(xì)胞質(zhì)膜突起，胞質(zhì)濃縮，有大量細(xì)胞器）[20]。

4.2.2 內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制 TAO患者沒有典型可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能的心血管風(fēng)險(xiǎn)，TAO患者急性期表現(xiàn)為血管痙攣[21]，主要原因是局部內(nèi)皮功能紊亂。目前認(rèn)為由氧化應(yīng)激、感染、炎癥反應(yīng)、遺傳免疫改變共同參與內(nèi)皮損傷。（1） NF-κB-iNOS-NO氧化損傷途經(jīng)：一項(xiàng)旨在揭示氧化應(yīng)激與TAO關(guān)系的研究指出TAO患者氧化應(yīng)激水平明顯高于正常人，可導(dǎo)致炎癥與血栓發(fā)生[22]。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制很復(fù)雜，主要表現(xiàn)為氧自由基的過氧化反應(yīng)，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和核酸變性，導(dǎo)致不可逆損傷，同時(shí)脂質(zhì)過氧化可改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能和酶的功能。酶的活性變化如（caspase-3）通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成血小板活化因子，引起血小板及中性粒細(xì)胞浸潤，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。何姜等[23]研究指出氧化應(yīng)激可能通過激活內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB-iNOS-NO途徑，釋放過量NO，大量的NO可與超氧陰離子發(fā)生反應(yīng)，生成氧化性極強(qiáng)的過氧化亞硝酸陰離子，引起脂質(zhì)過氧化，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，還可增加黏附分子及炎性因子的表達(dá)，過多的過氧化亞硝酸鹽進(jìn)一步導(dǎo)致硝化酪氨酸水平增高及NO生物活性的降低，進(jìn)而造成內(nèi)皮DNA的損傷。高濃度的NO可通過氧化應(yīng)激、干擾能量代謝、直接損害DNA、激活多聚ADP-核糖聚合酶或使胞液Ca2+調(diào)節(jié)紊亂誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。（2）NF-κB-免疫炎癥介質(zhì)途徑：已明確慢性口腔感染與TAO有關(guān)[15]。Halacheva等[25]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間粘附分子-1，血管粘附因子-1，E-選擇素，腫瘤壞死因子-a在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增加，可介導(dǎo)白細(xì)胞粘附造成內(nèi)皮細(xì)胞免疫損傷。研究表明，感染牙齦卟啉單胞菌可使IκB-α降解及NF-κB p65核移位，激活NF-κB信號(hào)通路，并可上調(diào)NOD1和NOD2蛋白，誘導(dǎo)正常人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞IL-8表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1） mRNA，增加VEC對(duì)OX-LDL攝取，進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞[26-28]。感染牙齦卟啉單胞菌可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1基因和蛋白表達(dá)增高，而阻斷NF-κB信號(hào)通路可抑制牙齦卟啉單胞菌感染誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)

[29]。（3）血流動(dòng)力學(xué)改變： 血流動(dòng)力學(xué)的改變也參與內(nèi)皮損傷。Shyy等[30]研究表明，血液流動(dòng)作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面G蛋白，可引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的磷酸化過程，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞沿血流方向發(fā)生重排，同時(shí)調(diào)控NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞多種基因表達(dá)，導(dǎo)致血管的結(jié)構(gòu)和功能改變。

5 展望

經(jīng)過一百多年的研究，TAO的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。新的研究指標(biāo)不斷涌現(xiàn)，目前的研究結(jié)果表明，基因多態(tài)性、煙草暴露、免疫、炎癥反應(yīng)之間的相互作用共同參與TAO發(fā)生。一系列抗體的發(fā)現(xiàn)也許是給臨床治療TAO提供線索。雖然免疫與基因在TAO中扮演重要的角色，但內(nèi)皮細(xì)胞是血管的屏障，其損傷反應(yīng)可能是誘導(dǎo)免疫與遺傳改變的使動(dòng)因素，如何在早期抗內(nèi)皮細(xì)胞損傷來預(yù)防TAO的發(fā)生與進(jìn)展需要進(jìn)一步研究。

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