下丘腦－垂體－腎上腺軸激素分泌的周期振蕩及混沌現(xiàn)象

佟 倜，巴合提古麗·阿斯里別克，孫迎春

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，吉林長春 130041；2.東北師范大學(xué)物理學(xué)院，吉林長春 130024；3.新疆伊犁師范學(xué)院電子與信息工程學(xué)院，新疆伊犁 135000）

下丘腦－垂體－腎上腺軸激素分泌的周期振蕩及混沌現(xiàn)象

佟 倜1，巴合提古麗·阿斯里別克2，3，孫迎春2

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，吉林長春 130041；2.東北師范大學(xué)物理學(xué)院，吉林長春 130024；3.新疆伊犁師范學(xué)院電子與信息工程學(xué)院，新疆伊犁 135000）

結(jié)合生理學(xué)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)理論，采用了變步長龍格－庫塔法，以Matlab軟件為計算平臺，對改進的下丘腦－垂體－腎上腺軸激素脈沖分泌的非線性動力學(xué)進行了參變量數(shù)據(jù)模擬，求出了下丘腦－垂體－腎上腺軸激素脈沖分泌的周期振蕩解及混沌解.結(jié)果顯示，此分泌系統(tǒng)中激素濃度變化與實驗事實相符，其混沌模型是合理的.

下丘腦－垂體－腎上腺軸；非線性動力學(xué)模型；脈沖分泌；混沌；周期振蕩

下丘腦－垂體－腎上腺軸是人體內(nèi)分泌系統(tǒng)中相對獨立的循環(huán)系統(tǒng)之一，在機體的生理過程中起著重要作用.它與神經(jīng)系統(tǒng)等相互作用，調(diào)節(jié)、維持機體生理代謝的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對人的生長發(fā)育非常重要［1］，我們在人體生理的多個系統(tǒng)中建立并分析了非線性動力學(xué)模型［2－3］.下丘腦－垂體－腎上腺軸主要調(diào)節(jié)血液中皮質(zhì)醇激素的分泌.本文依據(jù)下丘腦－垂體－腎上腺軸各激素間的相互作用關(guān)系，在已有模型基礎(chǔ)上［4－5］，依據(jù)生理學(xué)理論，考慮了更多的調(diào)節(jié)因素，改進了原有模型，并以Matlab軟件為計算平臺，對此模型系統(tǒng)內(nèi)各參數(shù)進行合理調(diào)節(jié)，從而探討激素分泌的相關(guān)性，以期對人體的內(nèi)分泌活動規(guī)律和功能給予理論上的深入研究，并對臨床病例分析和診斷提供分析參考數(shù)據(jù).

1 非線性動力學(xué)方程

分泌腎上腺皮質(zhì)激素的過程主要有：在垂體分泌的促腎上腺激素（ACTH）作用下，通過由膽固醇參與的酶促反應(yīng)形成；機體自身能產(chǎn)生少量的自主分泌（autonomors secretion）；下丘腦分泌的促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）也具有激活作用；血液中自由的皮質(zhì)醇對下丘腦和垂體有負(fù)反饋作用；血液中皮質(zhì)醇的濃度可由從結(jié)合態(tài)皮質(zhì)醇中解離出來.

事實上，通過生理學(xué)測定早已發(fā)現(xiàn)，ACTH和皮質(zhì)醇在血液中的濃度既有晝夜節(jié)律，又有1～3 h的脈沖釋放現(xiàn)象，同時，非線性動力學(xué)理論認(rèn)為［6－7］，正常情況在血液中激素的脈沖分泌并不是均勻的，而是在一個有限寬度的區(qū)間做非均勻振蕩，即呈現(xiàn)混沌現(xiàn)象.考慮到此軸內(nèi)各個激素間的相互作用，加入體現(xiàn)相互作用的交叉項，以期通過對改進模型的求解，能解釋激素分泌中的振蕩現(xiàn)象及混沌現(xiàn)象.

模型方程為：

方程組（1a）－（1e）中x1，x2，x3，x4和x5分別表示CRH、ACTH、游離皮質(zhì)醇（cortisol）（包括糖皮質(zhì)醇和鹽皮質(zhì)醇）、與皮質(zhì)類固醇結(jié)合的球蛋白（CBG）結(jié)合皮質(zhì)醇和與白蛋白（ALB）結(jié)合皮質(zhì)醇的血漿濃度，各激素單位都是μg／L，時間單位是min.式中各參數(shù)的意義：ai表示各個因子的相對作用強度，是正的常數(shù)項；mi是代謝清除系數(shù)，表達(dá)了激素濃度的衰減，體現(xiàn)了體內(nèi)的正常代謝；單獨的常數(shù)項表示腺體的自主分泌（autonomous secretion）；a1是下丘腦以外的釋放激素分泌源的分泌強度，包括了神經(jīng)系統(tǒng)對CRH分泌的影響；dx i／dt表示x i隨時間變化的動力學(xué)演化規(guī)律.由于各個方程中分式的分子或分母的所有系數(shù)均為正數(shù)，根據(jù)代數(shù)方程的理論可知［3］：此非線性方程組沒有正的實數(shù)解，但x i表示的是血液中皮質(zhì)醇激素的濃度，且都為正值，因此實際模型的方程組中，分式的分子無極點，分母無奇點.這就保證了模型中分式不存在奇點發(fā)散的情形.在動力學(xué)演化的過程中，各方程中的分式與清除項一直處于競爭狀態(tài)，代謝清除是以指數(shù)衰減的方式進行，在暫態(tài)過程中處于主導(dǎo)地位.整個方程組中分式項具有非線性特征，它與清除項共同作用可以維持系統(tǒng)處于周期振蕩或混沌狀態(tài).

為了便于模型的分析，對上面的方程組進行數(shù)學(xué)化簡.令：

2 求解方程

2.1 均勻的振蕩解

方程組共有36個未知系數(shù)，依據(jù)現(xiàn)有數(shù)學(xué)理論無法求解出確切的解析解.此模型是36維的參數(shù)空間，是高度非線性的分時微分方程組，以常規(guī)的數(shù)學(xué)方法（如阻尼最小二乘法，回歸法等）無法解出方程確定的系數(shù)，因此采用Matlab軟件，并利用四階龍格－庫塔數(shù)值積分法，對方程組（2a）－（2e）進行代數(shù)變換，求出了周期振蕩解（見方程組（3a）－（3e））及其在給定初始條件情況下數(shù)值解的時域圖（見圖1）.

圖1 激素脈沖分泌的均勻振蕩時域圖

由圖1可得各激素分泌x1，x2，x3和x4的振蕩周期均為181.8 min，相應(yīng)的振蕩基礎(chǔ)值分別為0.006 7，0.036 9，5.126 6和85.002 9μg／L，與生理實驗測定數(shù)據(jù)符合較好，從而說明該模型是合理模型.

2.2 混沌解

對均勻振蕩解方程組的系數(shù)進行更細(xì)致的調(diào)節(jié)，得到了具有混沌特征的方程參數(shù)，代入方程組，結(jié)果如（4a）－（4e）式：

選取實驗測定值（x10＝0.01，x20＝0.05，x30＝12.5，x40＝82，x50＝19）為初值，代人方程組（4a）－（4e）中進行求解數(shù)值解，得到血液中激素濃度與時間關(guān)系的時域圖（見圖2）.圖像表面，經(jīng)過短暫的暫態(tài)過程后，各激素的濃度都在做非周期振蕩，且峰值既不相等又不超出周期振蕩顯示的峰值，體現(xiàn)出混沌特征.

圖2 各激素具有混沌特性的時域圖

2.3 混沌相圖及吸引子

為了進一步確定方程組（4a）－（4e）具有混沌特性，用Matlab軟件計算出激素分泌的相圖（以x1為例，見圖3），圖像清楚顯示出從1周期、3倍周期到6倍周期，直至混沌的過程.相圖中的每一點都代表系統(tǒng)的一個狀態(tài)，單倍周期相圖是一個閉合的曲線，表示系統(tǒng)是在做周期運動，即時域圖中的周期振蕩.2倍周期相圖則為有一個交叉點的2個閉合曲線，依此類推，混沌狀態(tài)時的相圖為具有單一節(jié)點的無窮多閉合曲線的集合，此節(jié)點即為混沌的吸引子.

圖3系統(tǒng)各周期相圖及混沌吸引子

3 結(jié)束語

迄今為止人們認(rèn)為混沌現(xiàn)象至少有以下3個特征：

（1）混沌運動是決定性和隨機性的對立統(tǒng)一，即它具有隨機性但又不是真正的或完全的隨機運動；

（2）混沌現(xiàn)象對初始狀態(tài)的依賴非常敏感，即具有蝴蝶效應(yīng)；

（3）只有非線性系統(tǒng)才可能做混沌運動.

本文對下丘腦－垂體－腎上腺軸激素分泌的研究表明，此系統(tǒng)內(nèi)激素是以從周期振蕩到倍周期運動直到混沌運動的過程，合理的描述了激素之間的相互作用和轉(zhuǎn)化，通過合理調(diào)整參數(shù)，得到了激素分泌的混沌解.

［1］特納·貝格納爾.普通內(nèi)分泌學(xué)［M］.北京：科學(xué)出版社，1983：235－256.

［2］王穎，孫迎春，佟倜.下丘腦－胰島軸血糖調(diào)節(jié)的非線性動力學(xué)模型［J］.東北師大學(xué)報：自然科學(xué)版，2010，42（1）：133－136.

［3］王穎，佟倜，孫迎春.下丘腦－垂體－睪丸軸激素的振蕩行為與非線性動力學(xué)模型［J］.東北師大學(xué)報：自然科學(xué)版，2009，41（2）：92－95.

［4］LIU YI－WE1，HU ZHI－HONG.A dynamical model for the pulsatile secretion of the hypothalamo－pituitary－adrenal axis［J］.Mathematical and Computer Modeling，1999，29：103－110.

［5］LIU B Z，DONG G M.A improved mathematical model of hormone secretion in the hypothalamo－pituitary－gonadal axis in man［J］.J Theor Biol，1991，150（51）：323－326.

［6］劉秉正.非線性動力學(xué)與混沌基礎(chǔ)［M］.長春：東北師范大學(xué)出版社，1994：301－407.

［7］劉秉正.生命過程中的混沌［M］.長春：東北師范大學(xué)出版社，1999：162－178.

Periodic oscillation of the hormone secretion of hypothalamus－pituitary－adrenal cortex axis and chaos

TONG Ti1，BAHETIGULI·Asilibieke2，3，SUN Ying－chun2

（1.Department of Thoracic Surgery of No.2 Hospital，Jilin University，Changchun 130041，China；2.School of Physics，Northeast Normal University，Changchun130024，China；3.College of Electronic and Information Engineering，Yili Normal University，Yili 135000，China）

In this paper，the periodic oscillation and the chaos solution of an improved model for the hormone secretion of the hypothalamus－pituitary－adrenal axis was proposed.This model is based on Physiology endocrine regulation theory and used Matlab working platform and the four order Runge－Kutta（RK4）method to simulate a group of parameter data which fit the model.The results showed that the all changes with time of the concentrations of the hormones in the model agree well with experimental results.From the results，the model is a more reasonable one.

hypothalamus－pituitary－adrenal cortex axis；nonlinear dynamics model；pulsatile secretion；chaos；periodic oscillation

Q 45

110·5110

A

1000－1832（2011）04－0076－05

2011－05－08

吉林省科技發(fā)展計劃項目（20030543－3）.

佟倜（1962—），男，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事胸外科臨床及基礎(chǔ)研究；通訊作者：孫迎春（1961—），女，副教授，主要從事生物物理研究.

石紹慶）