化療與血糖升高的研究進(jìn)展

姚 蘭(綜述)，徐 勇(審校)

(1.宜賓市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川宜賓644000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州646000)

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率逐年增高，其中營養(yǎng)不良的發(fā)生率為3%～8%，營養(yǎng)問題受到醫(yī)師的關(guān)注［1］。同時臨床工作中因血糖升高而要求會診的惡性腫瘤患者很多，特別是惡性腫瘤化療期間，隨著化療周期的延長，有越來越多的患者出現(xiàn)空腹血糖升高，其中部分患者被診斷為糖尿病，血糖升高及有糖尿病的惡性腫瘤患者有更高的病死率和腫瘤復(fù)發(fā)率，而控制血糖則可改善臨床結(jié)局［2，3］?；熣T發(fā)糖尿病常常起病隱匿，無明顯口干、多飲、多尿等癥狀，且消瘦、體質(zhì)量減輕常被誤認(rèn)為惡性腫瘤本身消耗所致，患者常合并感染也考慮為化療后機(jī)體免疫功能低下所致而忽略了糖尿病的可能。在此就化療與血糖升高之間關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 化療藥物引起胰島功能受損

1997年Dispenzieri等［4］首次發(fā)表化療誘發(fā)1型糖尿病個案報道，隨后化療藥物對惡性腫瘤患者血糖代謝的影響越來越引起人們的關(guān)注。國內(nèi)學(xué)者張俊吉等［5］報道了375例卵巢癌化療后32例空腹血糖升高，平均6.8 mmol/L(化療前空腹血糖平均4.9 mmol/L)，占同期化療的 8.5%;32例中明確診斷為糖尿病14例，糖耐量受損9例，一過性血糖升高9例。Nan等［2］在對頭頸部癌化療時發(fā)現(xiàn)5%的患者發(fā)生糖尿病，甚至有患者出現(xiàn)高滲性昏迷。Hickish等［6］報道乳腺癌新輔助化療后胰島素分泌受損導(dǎo)致血糖升高。國外已發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷和門冬酰胺酶可以降低胰島對胰島素的反應(yīng)［7］。順鉑顯著降低糖耐量，這可能與胰島反應(yīng)受損有關(guān)。Burtness等［8］證實順鉑引起血糖升高與胰島分泌不足有關(guān)，鉑類對胰島B細(xì)胞的直接損害，可引起胰腺炎或引起生長抑素和一氧化氮水平升高，抑制胰島素的合成及分泌，從而影響血糖代謝。王朝華等［9］實驗提示，順鉑可引起胰高血糖素升高，胰高血糖素的升高可能是引起血糖升高的機(jī)制之一，這有待進(jìn)一步研究證實。紫杉類的作用靶點在微管和微絲系統(tǒng)，治療腫瘤的同時也抑制胰島素顆粒的排泌與釋放，引起血糖升高［10］，同為植物類抗腫瘤藥的長春新堿引起血糖升高的機(jī)制與紫杉醇類似。王朝華等［9］證實紫杉醇也可引起胰高血糖素的升高。Chala等［11］的實驗說明，無糖尿病背景也無肝轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌患者化療后血中胰島素水平有明顯下降，化療前體質(zhì)量指數(shù)與血小板源性生長因子明顯呈正相關(guān)，血管內(nèi)皮生長因子與腰圍呈負(fù)相關(guān)，化療后兩種相關(guān)系數(shù)均減低，說明化療藥物直接干預(yù)體內(nèi)細(xì)胞因子的分泌及胰島細(xì)胞胰島素的分泌，提示化療藥物引起相關(guān)的胰島素抵抗。Ma等［12］的研究還提示，化療藥物可能通過改變內(nèi)分泌軸影響激素轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致代謝異常。Hotta等［13］報道，Ⅲ期結(jié)直腸癌患者化療3個療程后出現(xiàn)糖耐量異常，其他臨床觀察也發(fā)現(xiàn)高血糖多發(fā)生于多療程大劑量化療后［14，15］，說明化療藥物對胰島功能的毒性具有累積效應(yīng)。戴月娣等［16］在對胰腺癌化療后1周進(jìn)行血糖分析時發(fā)現(xiàn)血糖水平也有升高，且多在化療結(jié)束時血糖水平最高，以后隨時間的推移逐漸降低，約第5天降至化療前水平，約有30.4%(7/23)合并糖尿病患者化療后血糖＞16.7 mmol/L，有發(fā)生酮癥酸中毒的可能。腹腔化療時藥物直接作用于腹腔可以損害胰腺，提示臨床應(yīng)用靜脈聯(lián)合腹腔化療時出現(xiàn)血糖異常的風(fēng)險更大。Ghavamzadeh等［17］研究提示在擬行骨髓移植的46例腫瘤患者進(jìn)行大劑量化學(xué)藥物治療后，并沒有觀察到胰島B細(xì)胞出現(xiàn)明顯的功能損害，提示化療藥物誘發(fā)糖尿病不單單是對胰島B細(xì)胞的損害，而是綜合因素所致。

2 機(jī)體功能異常引起血糖升高

惡性腫瘤患者能量代謝異常表現(xiàn)在機(jī)體組織對胰島素耐受，盡管循環(huán)中胰島素和葡萄糖水平正常，但患者口服或靜脈滴注葡萄糖后出現(xiàn)血糖升高和血糖清除延緩。葡萄糖耐受性差，表明機(jī)體組織對胰島的敏感性降低，胰島素對外源性葡萄糖刺激的分泌反應(yīng)損害，導(dǎo)致葡萄糖的控制率下降并增加了脂肪和蛋白質(zhì)相關(guān)的糖異生，提示惡性腫瘤自身代謝特點與糖尿病發(fā)生具有相關(guān)性。已往研究表明，腫瘤細(xì)胞可以直接破壞胰島細(xì)胞，并能分泌異位激素(如胰高血糖素等)，使葡萄糖利用下降或機(jī)體對胰島素敏感性降低。此外，腫瘤細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等)影響肝臟糖代謝。有研究證實惡性腫瘤與2型糖尿病可能有共同發(fā)病機(jī)制，都與免疫失調(diào)、核因子κB等機(jī)制有關(guān)，且都存在高體質(zhì)量指數(shù)、攝入多、活動少等危險因素。

化療藥物導(dǎo)致肝功能異常，影響肝臟對葡萄糖的攝取及肝糖原的生成，肝糖原的合成能力減弱，肝糖原儲存減少，糖異生減弱。同時有些化療藥物抑制葡萄糖酵解過程中已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性，使葡萄糖消耗減少，導(dǎo)致肝臟對進(jìn)餐后高血糖及空腹時低血糖的調(diào)節(jié)作用減弱，且在應(yīng)用葡萄糖保肝輸液時可使胰島素分泌缺陷加重，出現(xiàn)血糖升高?；熯^程中常伴有低血鉀等電解質(zhì)紊亂，原因之一是:鉑類藥物對腎小管重吸收功能的損害導(dǎo)致低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，這進(jìn)一步加重糖耐量異常，導(dǎo)致高血糖發(fā)生。同時糾正電解質(zhì)紊亂所采取的大量靜脈補(bǔ)液而有過多葡萄糖攝入，對胰島功能有較大損害。腎臟功能受損還可引起胰島素在腎臟中滅活減弱，以及胰島素受體不敏感從而影響糖代謝。這些因素均能導(dǎo)致血糖的升高，甚至轉(zhuǎn)為2型糖尿病。

老年人惡性腫瘤發(fā)病率增高，而糖尿病在40歲以后發(fā)病也呈增高趨勢，說明對于這兩種疾病而言，年齡都是高危因素之一。老年人糖耐量普遍低下，故有些患者可能化療前已存在糖耐量低下，化療中患者進(jìn)食高能量飲食，輸注大量葡萄糖，可能促使具有潛在糖耐量異常的患者變?yōu)轱@性糖尿病患者。

3 其他輔助藥物引起血糖升高

化療過程中合并使用腎上腺皮質(zhì)激素、呋塞米、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等藥物可使血糖升高，甚至導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病。止吐治療中常常大劑量使用糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)，還有地塞米松短時間大劑量沖擊療法用來預(yù)防紫杉類藥物變態(tài)反應(yīng)和水鈉潴留的毒性作用，這類藥物可促進(jìn)糖原異生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，減低組織對葡萄糖的利用，導(dǎo)致血糖升高。同時抑制腎小管對葡萄糖的再吸收而出現(xiàn)尿糖，此作用大多可逆，但對隱性糖尿病者可轉(zhuǎn)為顯性糖尿病。國外文獻(xiàn)報道［18］，糖耐量正常的患者在用糖皮質(zhì)激素后發(fā)展為糖尿病并不常見，它與長期用藥有關(guān)，且皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的糖尿病通常在停用皮質(zhì)類固醇后自然消失。

4 血糖控制對腫瘤控制的作用

惡性腫瘤患者化療時，可致糖代謝障礙而發(fā)生高血糖或使本身有胰島功能損害的患者出現(xiàn)糖代謝惡化而發(fā)生糖尿病。最近研究進(jìn)一步表明［19，20］，腫瘤與糖尿病這兩種疾病共存時可以相互影響，使病情持續(xù)惡化。通常情況下，血糖嚴(yán)重升高或伴有酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者需用胰島素。但有實驗證實［21］，胰島素具有促細(xì)胞增殖和促進(jìn)血管新生的作用。腫瘤細(xì)胞膜上胰島素樣生長因子受體過表達(dá)，而胰島素可與胰島素樣生長因子受體相結(jié)合，這引起人們長期的爭論:胰島素的應(yīng)用是否會增加腫瘤的風(fēng)險或使腫瘤惡化。近年來有關(guān)長效胰島素類似物增加乳腺癌、腸癌、前列腺癌發(fā)生風(fēng)險的臨床回顧性研究文獻(xiàn)的發(fā)表，更使這種疑慮有增無減。新近發(fā)表的蘇格蘭糖尿病流行病學(xué)研究［22］和有關(guān)人胰島素、胰島素類似物研究的薈萃分析以及利用制藥公司的藥品監(jiān)察數(shù)據(jù)庫的隨機(jī)對照試驗資料的分析，均未獲胰島素增加腫瘤風(fēng)險的證據(jù)［23，24］。王彥榮等［25］研究提示，通過控制飲食或口服降糖藥物血糖控制良好，腫瘤患者化療后沒有并發(fā)糖尿病。Hirsch等［26］實驗證實，低劑量降糖藥物二甲雙胍能夠誘導(dǎo)乳癌腫瘤干細(xì)胞死亡，與化療藥多西他賽有協(xié)同作用，提示控制血糖能增強(qiáng)抗癌作用。

5 展望

2006年8月美國國立癌癥研究所新版的《常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)》首次將化療對惡性腫瘤患者血糖的影響和化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者的影響納入了化療毒性作用評價體系。說明化療藥物對糖代謝的影響已經(jīng)引起人們的重視，但其中的分子病理機(jī)制還不甚清楚，還有化療藥物對其他升糖激素(如胰高血糖素、生長激素等)的影響以及血糖調(diào)節(jié)對腫瘤本身的影響，對這些疑難問題的解答有助于深刻理解腫瘤治療學(xué)的內(nèi)在機(jī)制，值得進(jìn)一步深入研究。

［1］Huhmann MB，Cunningham RS.Importance of nutritional screening in treatment of cancer-related weight loss［J］.Lancet Oncol，2005，6(5):334-343.

［2］Nan DN，F(xiàn)emandez-Ayala M，Vegas ME，et al.Diabetes mellitus following cisplatin treatment［J］.Acta Oncol，2003，42(1):75-78.

［3］Richardson LC，Pollack LA.Therapy insight:influence of type 2 diabetes on the development，treatment and outcomes of cancer［J］.Nature Clin Pract Oncol，2005，2(1):48-53.

［4］Dispenzieri A，Loprinzi CL.Chemotherapy-induced insulin-dependent diabetes mellitus［J］.J Clin Oncol，1997，15(3):1287.

［5］張俊吉，沈鏗，郎景和.化學(xué)藥物對卵巢惡性腫瘤患者血糖代謝的影響［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2002，37(38):481-483.

［6］Hickish T，Astras G，Thomas P，et al.Glucose intolerance during adjuvant chemotherapy for breast cancer［J］.J Natl Cancer Inst，2009，101(7):537.

［7］Weiser MA，Cabanillas ME，Konopleva M，et al.Relation between the duration of remission and hyperglycemia during induction chemotherapy for acute lymphocytic leukemia with a hyperfractionated cyclophosphamide，vincristine，doxorubicin，and dexamethasone/methotrexate-cytarabineregimen［J］.Cancer，2004，100(6):1179-1185.

［8］Burtness B，Gibson M，Egleston B，et al.Phase Ⅱ trial of docetaxel-irinotecan combination in advanced esophageal cancer［J］.Ann Oncol，2009，20(7):1242-1248.

［9］王朝華，曾浩霞，付天云，等.不同化療藥物對大鼠血糖代謝的實驗研究［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2010，11(1):48-51.

［10］袁玲，逢麗紅.紫杉類化療方案治療惡性腫瘤繼發(fā)糖尿病的病例分析［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，30(3):263-264.

［11］Chala E，Manes C，Iliades H，et al.Insulin resistance，growth factors and cytokine levels in overweight women with breast cancer before and after chemotherapy［J］.Hormones(Athens)，2006，5(2):137-146.

［12］Ma RC，Kong AP，Chan N，et al.Drug-induced endocrine and metabolic disorders［J］.Drug Safety，2007，30(3):215-245.

［13］Hotta T，Takifuji K，Arii K，et al.Toxicity during l-LV/5FU adjuvant chemotherapy as a modified RPMI regimen for patients with colorectal cancer［J］.Oncol Rep，2005，14(2):433-439.

［14］Dansuntornwong B，Chanprasertyothin S，Jongjaroenprasert W，et al.The relation between parameters from homeostasis model assessment and glycemic control in type 2 diabetes［J］.J Med Assoc Thai，2007，90(11):2284-2290.

［15］Rosenberg JE，Halabi S，Sanford BL，et al.Phase Ⅱ study of bortezomib in patients with previously treated advanced urothelial tract transitional cell carcinoma:CALGB 90207［J］.Ann Oncol，2008，19(5):946-950.

［16］戴月娣，陶莉，胡夕春，等.化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者血糖的影響［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2008，13(3):254-257.

［17］Ghavamzadeh A，Larijani B，Jahani M，et al.Thyroid，parathyroid，gonadal，and pancreatic beta-cell function after bone marrow transplantation with chemotherapy-only conditioning［J］.Transplant Proc，2003，35(8):3101-3104.

［18］Sang KG，Koehnke R，Caldwell JR，et al.Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis:an analysis of serious adverse events［J］.Am J Med，1994，96(2):115-123.

［19］Gunter MJ，Hoover DR，Yu H，et al.Insulin，insulin-like growth factor-1，and risk of breast cancer in postmenopausal women［J］.J Natl Cancer Inst，2009，101(1):48-60.

［20］Becker S，Dossus L，Kaaks R.Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development［J］.Arch Physiol Biochem，2009，115(2):86-96.

［21］Erbel S，Reers C，Eckstein VW，et al.Proliferation of colo-357 pancreatic carcinoma cells and survival of patients with pancreatic carcinoma are not altered by insulin glargine［J］.Diabetes Care，2008，31(6):1105-1111.

［22］Colhoun HM，SDRN Epidemiology Group.Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland:a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group［J］.Diabetologia，2009，52(9):1755-1765.

［23］Dejgaard A，Lynggaard H，R?stam J，et al.No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir:a meta-analysis［J］.Diabetologia，2009，52(12):2507-2512.

［24］Home PD，Lagarenne P.Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine［J］.Diabetologia，2009，52(12):2499-2506.

［25］王彥榮，李沛，席妍，等.化療誘發(fā)糖尿病32例臨床分析［J］.中國實驗診斷學(xué)，2008，12(1):133-134.

［26］Hirsch HA，Iliopoulos D，Tsichlis PN，et al.Metformin selectively targets cancer stem cells，and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission［J］.Cancer Res，2009，69(19):7507-7511.