左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌病研究進(jìn)展

隋孟松(綜述)，喇端端(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200232)

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)存在于子宮肌層中，伴隨周圍肌層細(xì)胞的代償性肥大和增生，為育齡婦女的常見病，為子宮內(nèi)膜異位癥的一種常見類型，該病多發(fā)生于40歲以上的經(jīng)產(chǎn)婦，其中大約70%的患者具有明顯的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為繼發(fā)性的進(jìn)行性痛經(jīng)(40%～50%)、經(jīng)量明顯增多(15%～30%)以及逐漸加劇的進(jìn)行性痛經(jīng)［1］。近年來，應(yīng)用左炔諾孕酮的宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)放置于子宮腺肌病患者宮腔內(nèi)，進(jìn)而通過緩慢而穩(wěn)定地釋放低劑量的左炔諾孕酮使異位的內(nèi)膜病灶萎縮，以顯著減少月經(jīng)量和緩解痛經(jīng)癥狀，從而達(dá)到治療子宮腺肌病的目的，取得了較為顯著的臨床效果?，F(xiàn)將LNG-IUS對子宮腺肌病的治療效果簡要綜述如下。

1 目前采用的針對子宮腺肌病的綜合性治療

雖然說子宮腺肌病是一種良性疾病，但它表現(xiàn)出的細(xì)胞增生及浸潤，以及其具有一定的復(fù)發(fā)性，使其成為難治之癥。故治療應(yīng)當(dāng)是綜合性的，目前臨床上手術(shù)治療仍然是主要治療措施，除根治性子宮切除手術(shù)外目前尚無理想的根治方法。根治性手術(shù)會喪失內(nèi)生殖器，對患者產(chǎn)生心理上的影響，出于醫(yī)學(xué)人文方面的考慮，目前切除內(nèi)膜異位癥病灶的保守性手術(shù)治療為臨床上的首要選擇。常在保守手術(shù)術(shù)后加用各種藥物治療以鞏固療效，減少臨床復(fù)發(fā)率及有效緩解癥狀。目前臨床上較為經(jīng)典的治療方法為患者術(shù)后采用注射促性腺激素釋放激素類似物，但其價格相對昂貴，且每次注射需有專業(yè)人士指導(dǎo)，同時由于長期治療會造成各種并發(fā)癥，甚至癥狀明顯時需反向添加治療，故無法長期使用(臨床使用3～6個月)，在應(yīng)用上有一定的局限性，療效受到局限。雖然，口服短效避孕藥也被證實具有很好的療效，但國內(nèi)患者長期服用接受度低，對避孕藥的其他療效認(rèn)識較差，影響了長期服藥的依從性。雖然其他常用口服藥物，如達(dá)那唑、孕三烯酮、米非司酮等鞏固治療也被證實具有一定療效，但以上藥物都有不同程度的不良反應(yīng)(如肝功能損傷，體質(zhì)量增加，煩躁多汗，骨密度降低，聲音低鈍，痤瘡，絕經(jīng)等)，從而影響了患者用藥的依從性，從另一個角度增加了子宮腺肌病術(shù)后的復(fù)發(fā)概率。

2 LNG-IUS治療子宮腺肌病的機(jī)制

LNG-IUS是一種20世紀(jì)90年代在歐洲開始使用的含孕激素T形宮內(nèi)節(jié)育器，最初用于長期避孕，總長度32 mm，支架縱臂上載有總量52 mg的左炔諾孕酮的儲蓄庫，長度19 mm［1］。將其放入宮腔后可緩慢而穩(wěn)定地釋放低劑量的左炔諾孕酮(20 μg/d)，在5年使用壽命中平均每天釋放14 μg，從而使子宮內(nèi)膜局部藥物濃度增高，且僅10%不到的左炔諾孕酮進(jìn)入血循環(huán)［2］，局部高濃度的左炔諾孕酮抑制了細(xì)胞增生以及雌激素受體在子宮內(nèi)膜的表達(dá)，同時增加了脂肪酸合成酶在正?；虍愇蛔訉m內(nèi)膜組織的表達(dá)［3］，使子宮內(nèi)膜對血液循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而發(fā)揮較強(qiáng)的內(nèi)膜增生拮抗作用，使月經(jīng)量明顯減少甚至出現(xiàn)閉經(jīng)。臨床上月經(jīng)量的減少，引起的經(jīng)血種植及生長的可能性減少，從而減少了子宮腺肌病術(shù)后的復(fù)發(fā)。LNG-IUS在子宮腺肌癥術(shù)后鞏固治療的同時，既可較長時間地應(yīng)用(5～7年)，又不影響卵巢的功能。同時LNG-IUS釋放低劑量的左炔諾孕酮，繼而內(nèi)源性依前列腺醇和血栓素A2的產(chǎn)生也相應(yīng)減少，并能夠調(diào)節(jié)內(nèi)膜的雌孕激素受體的表達(dá)，從而使得痛經(jīng)得以明顯緩解［4］。但國外也有調(diào)查［5］顯示，在放置左炔諾酮宮內(nèi)緩釋劑2年以后，可能會在療效上有一定程度的下降。

3 LNG-IUS與其他治療方式的對比

首先在療效方面，經(jīng)Petta等［6］的研究對比發(fā)現(xiàn)在短期(6個月內(nèi))放置LNG-IUS與促性腺激素釋放激素類似物在緩解子宮內(nèi)膜異位癥引起的痛經(jīng)方面未見顯著性差異。但是相比較于其他藥物鞏固治療，LNG-IUS的作用時間優(yōu)勢相當(dāng)明顯，由于其釋放左炔諾孕酮的緩慢性及穩(wěn)定性，可釋放左炔諾孕酮長達(dá)5年之久，因其局部高濃度的左炔諾孕酮，血循環(huán)內(nèi)含量很低，不良反應(yīng)相對小，同時，Bahamondes等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，長期使用也不會對骨密度造成影響，故無需在長期治療后予以反向添加治療。且有文獻(xiàn)報道［8］在第一次使用過后，仍可反復(fù)使用，期間未報道有明顯不良反應(yīng)，且再次使用療效與首次應(yīng)用相當(dāng)［9］。故治療子宮腺肌病可以是長期有效的，多次使用甚至可以緩解癥狀長達(dá)數(shù)十年之久，并且對于那些無生育要求的患者，也可達(dá)到長期避孕的效果［10］。LNG-IUS對暫無手術(shù)指征的子宮腺肌癥有治療作用，有些臨床上患者因其肌腺瘤的大小未達(dá)到手術(shù)指征，從而引起手術(shù)過程困難，但因患者痛經(jīng)癥狀及月經(jīng)量顯著增多，長期服用口服避孕藥的依從性較差，可建議使用曼月樂環(huán)。因此在術(shù)前輔助治療或暫無手術(shù)指征的患者治療過程中，也有廣闊的應(yīng)用前景［11］。

4 左炔諾孕酮治療過程中常見的不良反應(yīng)

經(jīng) Lockhat等［12］研究表明，放置 LNG-IUS 早期(3～6個月)，出現(xiàn)陰道點滴出血及不規(guī)則出血是較為常見的不良反應(yīng)，但在經(jīng)過宣教及隨訪后，出血癥狀在6個月之內(nèi)可基本緩解，也不影響生活質(zhì)量，故無需特殊治療［13］。其可能原因有以下幾個方面:①由于孕激素水平下降，孕激素依賴性前列腺素代謝的關(guān)鍵酶——前列腺素脫氫酶的免疫活性由于孕激素水平的下降而減低，因此可能與孕激素-前列腺素-白細(xì)胞浸潤等系列變化有關(guān)。②由于多種血管因子表達(dá)變化影響了子宮內(nèi)膜血管生成功能，導(dǎo)致內(nèi)膜血管生成調(diào)控及退化參與突破性出血［14］。③與LNG-IUS的機(jī)械性壓迫引起內(nèi)膜和血管內(nèi)皮損傷具有一定相關(guān)性。④由于左炔諾孕酮的局部抑制作用強(qiáng)，使子宮壁充血、血管脆性增加，造成反復(fù)陰道點滴出血［15］。另外，在節(jié)育環(huán)放置過程中由于子宮腺肌癥患者宮腔內(nèi)常因病灶壓迫呈不規(guī)則形，在放置過程中會造成一定的困難，同時早期宮內(nèi)節(jié)育器放置后也常會出現(xiàn)下移甚至脫落的并發(fā)癥。但在發(fā)現(xiàn)后，可以及時早期將節(jié)育環(huán)上推，對治療過程以及療效不會造成顯著的影響。另外，有報道稱體質(zhì)量變化與卵巢囊腫也為常見的不良反應(yīng)。國外文獻(xiàn)也有報道［16］，放置 LNG-IUS后，約 28.7%的婦女出現(xiàn)體質(zhì)量增加，約22.3%出現(xiàn)卵巢囊腫，囊腫多數(shù)無伴隨癥狀，在3個月后可自行消失，推測其機(jī)制可能為卵泡發(fā)育時血循環(huán)中左炔諾孕酮水平升高從而抑制卵巢排卵所致的生理性囊腫［17］，對人體無任何影響。

5 結(jié)語

LNG-IUS與其他子宮腺肌癥保守手術(shù)術(shù)后輔助治療相比，其療效無顯著性差異，同時在臨床使用上具有獨到的優(yōu)勢［18］?？梢钥吹绞褂肔NG-IUS能有效改善子宮腺肌病術(shù)后患者的月經(jīng)量及痛經(jīng)情況，且相對其他治療全身不良反應(yīng)少，易于被患者接受。而且，宮腔內(nèi)放置LNG-IUS可持續(xù)釋放左炔諾孕酮達(dá)5年，延長了子宮腺肌癥治療的有效期，也可多次放置以延長使用時間，為子宮腺肌癥的鞏固治療提供了方便、經(jīng)濟(jì)、有效的治療途徑。LNG-IUS是目前為止一種較為理想的子宮腺肌癥病灶挖出術(shù)后輔助治療方法，甚至可以直接用于小型子宮肌腺瘤的直接治療過程。當(dāng)然，其臨床用途并不局限于此，在避孕、治療月經(jīng)過多、激素補(bǔ)充治療中和子宮內(nèi)膜保護(hù)等方面的功效已得到公認(rèn)，亦可在服用三苯氧胺過程中拮抗內(nèi)膜增厚［19］。在乳腺癌患者術(shù)后長期服藥過程中也可起到關(guān)鍵性的保護(hù)內(nèi)膜的作用［1］。相信該治療方法在臨床上的使用也會有更廣闊的前景，會越來越為廣大患者所接受。

［1］Gardner FJ，Konje JC，Abrams KR，et al.Endometrial protection from tamoxifen-stimulated changes by a levonorgestrel-releasing intrauterine system:a randomised controlled trial［J］.Lancet，2000，356(9243):1711-1717.

［2］Beatty MN，Blumenthal PD.The levonorgestrel-releasing intrauterine system:Safety，efficacy，and patient acceptability［J］.Ther Clin Risk Manag，2009，5(3):561-574.

［3］Gomes MK，Rosa-e-Silva JC，Garcia SB，et al.Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on cell proliferation，F(xiàn)as expression and steroid receptors in endometriosis lesions and normal endometrium［J］.Hum Reprod，2009，24(11):2736-2745.

［4］Crosignani PG，Luciano A，Ray A，et al.Subcutaneous depot medroxy porgestrone acetate versus Leuprolide acetate in the treatment ofendometriosis-associated pain［J］.Hum Reprod，2006，21(1):248-256.

［5］Cho S，Nam A，Kim H，et al.Clinical effects of the levonorgestrelreleasing intrauterine device in patients with adenomyosis［J］.Am J Obstet Gynecol，2008，198(4):373.e1-e7.

［6］Petta CA，F(xiàn)erriani RA，Abrao MS，et al.Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis［J］.Hum Reprod，2005，20(7):1993-1998.

［7］Bahamondes L，Espejo-Arce X，Hidalgo MM，et al.A cross-sectional study of the forearm bone density of long-term users of levonorgestrel-releasing intrauterine system［J］.Hum Reprod，2006，21(5):1316-1319.

［8］Gemzell-Danielsson K，Inki P，Boubli L，et al.Bleeding pattern and safety of consecutive use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS)-a multicentre prospective study［J］.Hum Reprod，2010，25(2):354-359.

［9］Petta CA，F(xiàn)erriani RA，Abr?o MS，et al.3-year follow-up of women with endometriosis and pelvic pain users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，143(2):128-129.

［10］Marjoribanks J，Lethaby A，F(xiàn)arquhar C.Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006(2):CD003855.

［11］Sheng J，Zhang WY，Zhang JP，et al.The LNG-IUS study on adenomyosis:a 3-year follow-up study on the efficacy and side effects of the use of levonorgestrel intrauterine system for the treatment of dysmenorrheal associated with adenomyosis［J］.Contraception，2009，79(3):189-193.

［12］Lockhat FB，Emembolu JO，Konje JC，et al.The efficacy，sideeffects and continuation rates in women with symptomatic endometriosis undergoing treatment with an intra-uterine administered progestogen(levonorgestrel):a 3 year follow-up［J］.Hum Reprod，2005，20(3):789-793.

［13］Pisoni CN，Cuadrado MJ，Khamashta MA，et al.Treatment of menorrhagia associated with oral anticoagulation:efficacy and safety of the levonorgestrel releasing intrauterine device(Mirena coil)［J］.Lupus，2006，15(12):877-880.

［14］鄧姍，郎景和，冷金花，等.曼月樂對子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜增殖與凋亡的影響［J］.生殖與避孕，2006，26(10):589-592.

［15］Beining RM，Dennis LK，Smith EM，et al.Meta-analysis of intrauterine device use and risk of endometrial cancer［J］.Ann Epidemiol，2008，18(6):492-429.

［16］Varma R，Soneja H，Bhatia K，et al.The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS)in the treatment of endometrial hyperplasia—a long-term follow-up study［J］.Eur J Obstet Gynecol，2008，139(2):169-175.

［17］Bragheto AM，Caserta N，Bahamondes L，et al.Effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging［J］.Contraception，2007，76(3):195-199.

［18］Hayes JL，Cwiak C，Goedken P，et al.A pilot clinical trial of ultrasound-guided post-placental insertion of a levonorgestrel intrauterine device［J］.Contraception，2007，76(4):292-296.

［19］Jensen JT，Nelson AL，Costales AC.Subject and clinician experience with the levonorgestrel-releasing intrauterine system［J］.Contraception，2008，77(1):22-29.