激素替代治療在宮頸癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

田麗波(綜述)，盧玉波，張紅平(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院婦瘤科，昆明650031)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中宮頸鱗癌大約占80%，腺癌占15%，腺鱗癌占5%左右［1］。近年報(bào)道宮頸腺癌約占宮頸癌的20%［2］。Ⅰb期宮頸腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移率約為4%，大大高于同期宮頸鱗癌的卵巢轉(zhuǎn)移率0.2%，因此許多研究者建議早期宮頸腺癌行宮頸癌根治性手術(shù)時(shí)切除雙側(cè)卵巢［3］。晚期宮頸癌的治療以放療為主，根治性放療導(dǎo)致卵巢功能喪失。尤其近年來宮頸癌發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢［4］，尋找安全有效的激素替代途徑，改善患者生存質(zhì)量，成為迫切需要解決的難題。

1 激素替代治療的概述

1.1 激素替代治療的分類 激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)根據(jù)激素成分配伍常分為單純雌激素替代療法和聯(lián)合激素替代療法，后者又包括連續(xù)聯(lián)合替代療法和序貫雌孕激素療法。連續(xù)聯(lián)合替代療法為:雌激素每日持續(xù)使用，孕激素按6 d一個(gè)周期，使用3 d，停用3 d;序貫雌孕激素療法為:雌激素使用25～30 d，于后10～14 d加用孕激素，停止用藥5 d。根據(jù)治療的要求和不同適應(yīng)證有口服途徑、經(jīng)皮或經(jīng)陰道給藥。北美更年期協(xié)會指出孕激素的應(yīng)用指針首先是對抗雌激素對子宮內(nèi)膜的增生作用［5］。對有完整子宮應(yīng)用雌激素替代的婦女，應(yīng)給予足量的孕激素。無子宮的絕經(jīng)后婦女，全身以及為陰道萎縮而局部應(yīng)用低劑量雌激素替代時(shí)，通常不加用孕激素。當(dāng)使用低劑量雌激素控制血管舒縮癥狀時(shí)加用孕激素可能提高其療效［6］。

1.2 HRT的作用 HRT用于緩解因雌激素缺乏導(dǎo)致的婦女圍絕經(jīng)癥狀和泌尿生殖道萎縮癥狀、骨質(zhì)疏松癥等作用已得到肯定。Hodis等［7］研究表明，HRT 明顯提高了生活質(zhì)量，降低骨質(zhì)疏松癥所致的骨折發(fā)生率25%～50%，降低阿爾茨海默病的發(fā)病率約40%，減少結(jié)腸癌發(fā)生率20%。此外，HRT可極大改善潮熱、出汗、失眠、更年期性功能減退等雌激素缺乏綜合征［8，9］，對皮膚、牙齒、眼等全身各器官系統(tǒng)也均有益處。

1.3 HRT的不良反應(yīng) 臨床上采用HRT預(yù)防和治療疾病的同時(shí)，帶會來一些不良影響及反應(yīng)。其應(yīng)用受限的主要原因是致癌、體質(zhì)量增加和陰道出血等問題。Daayana等［10］報(bào)道20%應(yīng)用HRT女性1年后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生過長，1.6%～25%的子宮內(nèi)膜增生過長可發(fā)展為子宮內(nèi)膜腺癌。正常人群中子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率為0.6%～1.2%。1997年，美國國立衛(wèi)生研究院啟動(dòng)了為期15年的婦女健康初始行動(dòng)，HRT是其臨床試驗(yàn)的內(nèi)容之一，目的是研究HRT對心臟疾病、骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的影響，以便能對長期HRT的總體利弊作出正確的評估［11］。然而，2002年據(jù)總體評估1萬例婦女雌孕激素聯(lián)用1年，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病事件、浸潤性乳腺癌、腦卒中和肺栓塞分別增加7、8、8和8例，結(jié)腸直腸癌和髖骨骨折分別減少6例和5例。綜合考慮試驗(yàn)5年期間的所有事件，激素治療組事件的發(fā)生率增加1%，并隨著時(shí)間推移而增加［11］。因此，婦女健康初始行動(dòng)提前終止，同時(shí)研究者建議臨床醫(yī)師停止HRT用于預(yù)防疾病。

2 HRT與宮頸癌的關(guān)系

目前HRT的安全性問題，特別是關(guān)于HRT引起惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)性問題一直是研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。HRT與宮頸腫瘤關(guān)系如何，文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果差異很大，甚至截然相反。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，HRT與宮頸鱗癌的發(fā)生、發(fā)展之間并沒有相關(guān)性，外源性雌激素不會增加宮頸鱗癌的發(fā)病危險(xiǎn)，宮頸腺癌的發(fā)生、發(fā)展可能與雌激素有關(guān)，HRT可能會對其預(yù)后有影響［12］。

2.1 HRT與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系 許多文獻(xiàn)報(bào)道，雌激素與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。Brake等［13］通過研究雌激素對人乳頭狀瘤病(human papilloma virus，HPV)16型轉(zhuǎn)基因小鼠宮頸癌的作用，發(fā)現(xiàn)連續(xù)應(yīng)用雌激素9個(gè)月組的腫瘤體積較連續(xù)用6個(gè)月組明顯增大，而連續(xù)應(yīng)用雌激素6個(gè)月組停藥3個(gè)月與連續(xù)應(yīng)用9個(gè)月組比較，后者腫瘤體積更大且惡性程度更高。表明在該小鼠模型中，雌激素在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用。王金桃等［14］對141例宮頸癌和129例健康婦女進(jìn)行了HPVs、HPV16、雌二醇和孕激素含量的測定，發(fā)現(xiàn)雌二醇水平與宮頸癌的發(fā)生之間呈劑量反應(yīng)關(guān)系，即隨著雌激素水平的增高，宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性增大，而孕激素與宮頸癌之間未見這種趨勢;雌二醇與HPVs之間呈正交互作用，即雌二醇和HPVs同時(shí)存在所致宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)是它們各自單獨(dú)存在時(shí)危險(xiǎn)性之和的3.97倍。提示雌激素的升高可增加宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，高水平的雌二醇和HPV感染對宮頸癌的發(fā)生可能具有協(xié)同作用。賈美群等［15］體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)雌二醇可刺激宮頸腺癌細(xì)胞HeLa細(xì)胞的生長，對宮頸鱗癌Siha細(xì)胞的生長則無明顯作用，推測雌激素可能與宮頸腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

于汀等［16］就宮頸腺癌組織中HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體表達(dá)的相關(guān)性進(jìn)行研究，對65例宮頸腺癌組織及30例慢性宮頸炎組織中HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體的表達(dá)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體在宮頸腺癌中的陽性表達(dá)率顯著高于慢性宮頸炎組織;HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體在宮頸腺癌中的表達(dá)呈正相關(guān)。推測宮頸腺癌的發(fā)病可能與HPV16/18-E6蛋白過度表達(dá)有關(guān);雌激素可能有協(xié)同人乳頭瘤病毒致癌的作用。Lacey等［17］采用病例對照方法，比較了HRT對宮頸腺癌和宮頸鱗癌的影響，其總相對危險(xiǎn)度分別為2.1和0.85;其中單用雌激素組相對危險(xiǎn)度分別為2.7和0.86;而采用雌、孕激素聯(lián)合方案的腺癌組相對危險(xiǎn)度是1.1。提示雌激素是宮頸腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。陳曾燕等［18］研究證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用雌激素能促進(jìn)宮頸腺癌HeLa細(xì)胞的生長，但是雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用對HeLa細(xì)胞有明顯抑制增殖作用，并能誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡。孕激素對HeLa細(xì)胞增殖及凋亡的影響，提示合理劑量的孕激素的應(yīng)用對宮頸癌患者術(shù)后的HRT有極大益處，為宮頸腺癌綜合治療后的HRT提供了可能。孕激素抑制腫瘤生長的作用機(jī)制可能是孕激素進(jìn)入細(xì)胞核與核內(nèi)的孕激素受體結(jié)合，導(dǎo)致孕激素受體的分子構(gòu)象發(fā)生改變，孕激素受體可與DNA結(jié)合并調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程，影響了其他轉(zhuǎn)錄因子及生長因子的合成，使宮頸癌細(xì)胞株HeLa細(xì)胞的生長受到抑制。

但是，多數(shù)大樣本流行病學(xué)研究認(rèn)為HRT與宮頸癌的發(fā)生并無相關(guān)性。Yasmeen等［19］在多中心的臨床研究中，選擇了15 733例符合條件的婦女，分為安慰劑組和雌孕激素替代組，在隨機(jī)分組前及分組后3年、6年進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，研究結(jié)果顯示:用雌孕激素聯(lián)合治療會增加細(xì)胞學(xué)異常的發(fā)生率，但是不影響高度鱗狀上皮內(nèi)病變和宮頸癌的發(fā)生率。

2.2 宮頸癌治療后性激素應(yīng)用 Ploch［20］報(bào)道80例Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌患者在治療后應(yīng)用HRT，40例宮頸癌在治療后未接受HRT，結(jié)果顯示，應(yīng)用HRT的患者中5年無瘤生存率為80%，與未用HRT對照組的65%相比，無顯著性差異;兩組的復(fù)發(fā)率分別為20%和32%，也無顯著性差異。但是，應(yīng)用HRT的患者不僅圍絕經(jīng)期癥狀得到控制，而且長期放療后直腸、膀胱、陰道等部位的合并癥明顯減少。Parazzini等［21］分析了645例宮頸浸潤癌(57%為鱗癌，18%為腺癌，25%未分類)與749例未經(jīng)HRT組進(jìn)行對照，顯示HRT可明顯降低宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，且隨HRT使用時(shí)間延長，尤其＞10年者該作用更明顯，但并未對各組織類型宮頸癌進(jìn)行具體分析。Lacey等［17］報(bào)道應(yīng)用雌激素可使宮頸腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，而雌孕激素聯(lián)合則與宮頸癌的發(fā)生關(guān)系不大，暗示宮頸腺癌與子宮內(nèi)膜癌存在潛在的相似性，并推測激素可能對子宮內(nèi)膜樣組織類型的腺癌關(guān)系更大，但其研究的13例腺癌中僅2例為宮頸子宮內(nèi)膜樣腺癌，故仍需大量臨床研究。于月成等［22］觀察宮頸癌綜合治療后HRT患者在用藥前、用藥6個(gè)月后的更年期癥狀Kuppemen評分、血脂、血性激素的變化。結(jié)果顯示，與對照組相比，激素替代組患者的更年期癥狀明顯減輕;血脂中低密度脂蛋白較用藥前明顯下降，高密度脂蛋白較用藥前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳曾燕等［18］觀察宮頸腺癌綜合治療后HRT對預(yù)后的影響，對24例宮頸腺癌治療后的婦女給予序貫雌孕激素療法，通過觀察患者潮熱、盜汗、失眠、四肢酸痛、陰部灼熱感等主觀癥狀的變化了解替代效果;通過陰道宮頸涂片、B超、胸部X線等檢查了解病情變化，結(jié)果顯示服藥前后主觀癥狀緩解率達(dá)87.5%，研究組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移占29.17%(7/24)，對照組中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移占40.0%(8/20)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提出HRT對腺癌患者是安全有效的。國外學(xué)者［23］將HRT應(yīng)用于宮頸癌術(shù)后或放療后卵巢功能低下的患者，認(rèn)為并不增加患者病死率，相反生存期和無瘤期延長，但仍需要大樣本的臨床研究。

3 結(jié)語

卵巢功能的喪失對于宮頸癌患者，特別年輕的患者來說，治療后需忍受漫長的“絕經(jīng)期癥狀”帶來的一系列生理、心理問題。HRT可以有效緩解“絕經(jīng)期癥狀”，改善患者生存質(zhì)量。但HRT在宮頸癌中的應(yīng)用尚有爭議。總之，尋找安全有效的HRT途徑仍然需要大量的探索和研究。

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