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    TMEM38B純合突變導(dǎo)致罕見ⅪⅤ型成骨不全癥

    2018-05-16 05:27:10徐曉杰宋玉文夏維波邢小平
    關(guān)鍵詞:成骨膠原基因突變

    呂 芳,徐曉杰,高 鵬,宋玉文,夏維波,邢小平,李 梅*

    (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室;2.骨科, 北京 100730)

    成骨不全癥(osteogenesis imperfecta,OI)是一組臨床表型和基因型具有明顯異質(zhì)性的罕見結(jié)締組織病,其發(fā)病率為1/10 000~20 000,主要臨床表型包括骨骼脆性增高、反復(fù)骨折和骨骼畸形,骨骼外表現(xiàn)包括藍鞏膜、牙本質(zhì)發(fā)育不全和聽力異常等[1]。

    目前已發(fā)現(xiàn)至少19種致病基因(http://www.le.ac.uk/ge/collagen/),其中85%~90%由 Ⅰ型膠原編碼基因COL1A1和COL1A2突變所致,呈常染色體顯性遺傳,其他基因突變通過影響Ⅰ型膠原合成、翻譯后修飾、折疊、膠原交聯(lián)、骨骼礦化或成骨細(xì)胞分化,導(dǎo)致OI[1]。

    1 材料與方法

    1.1 對象

    患者,男,2歲9月,維吾爾族人,因“反復(fù)骨折1年9月”,于2016年就診于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科。患者為第1胎第1產(chǎn),母親孕期平順,足月順產(chǎn),出生體重2.7 kg,身長不詳?;颊?歲學(xué)習(xí)走路時出現(xiàn)右脛骨骨折,此后輕微外力下再骨折3次,分別為左脛骨和雙股骨骨折,均行外固定治療。既往史無殊。家族史:父母為近親婚配(圖1),體健,否認(rèn)骨折家族史。查體:身高83 cm(小于同性別和同年齡兒童-3SD),體質(zhì)量12 kg(位于同性別和同年齡兒童-1SD到中位數(shù)),未見牙本質(zhì)發(fā)育不全,鞏膜稍藍,粗側(cè)聽力正常。雙下肢呈膝內(nèi)翻畸形,四肢關(guān)節(jié)韌帶無松弛。無脊柱側(cè)突和后突畸形,胸廓無畸形。

    本研究獲北京協(xié)和醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn),在研究開始前征得患者父母同意并簽署知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 臨床表型評估:在北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科采用常規(guī)方法檢測血清鈣、磷、總堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酐;采用羅氏電化學(xué)發(fā)光法檢測β-膠原降解產(chǎn)物、25羥維生素D和全段甲狀旁腺素。在放射科完成頭顱及胸腰椎側(cè)位、雙股骨和脛腓骨正位X線平片檢查,采用雙能X線吸收儀(DXA,GE Lunar公司)測定患者腰椎1- 4、股骨頸和全髖部位骨密度。

    1.2.2 致病基因突變檢測:采集患者及其父母外周靜脈血,提取基因組DNA(采用QIAampDNA Blood Mini試劑盒)。采用二代高通量捕獲測序平臺(next generation sequence, NGS, Illumina HiSeq2000平臺)檢測OI致病基因,該平臺覆蓋19種已知成骨不全癥的致病基因(包括COL1A1、COL1A2、IFITM5、PPIB、SERPINF1、CRTAP、SERPINH1、FKBP10、SP7、BMP1、TMEM38B、PLOD2、P3H1、P4HB、PPIB、SEC24D、SPARC、WNT1和CREB3L1)和700余種其他罕見骨病的候選基因。目標(biāo)區(qū)域堿基覆蓋度為98.95%,測序深度達200×。

    圖1 患者家系圖Fig 1 Pedigree of the OI family

    針對NGS平臺發(fā)現(xiàn)的致病突變,采用Primer 3軟件設(shè)計引物,采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)擴增相應(yīng)外顯子及其與內(nèi)含子交界區(qū)。上游引物序列:5′-CACCCACATTTAAAGTCCC T-3′,下游引物序列:5′-GTGATAGAATTATGGCTCC CT-3′。PCR擴增產(chǎn)物純化后,用熒光自動測序儀(ABI3700)直接測序,結(jié)果與參考序列NM_018112.2比對,以確定患者基因突變位點及類型,進一步與人類基因突變數(shù)據(jù)庫(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)和成骨不全癥數(shù)據(jù)庫(http://www.le. ac.uk/ge/collagen/)比對,確定其是否為新型突變位點。

    2 結(jié)果

    2.1 患者臨床表型特點

    患者幼年起病,主要表現(xiàn)為反復(fù)輕微外力下骨折,并逐漸出現(xiàn)雙下肢骨骼畸形,鞏膜稍藍,無聽力異常及牙本質(zhì)發(fā)育不全等骨骼外表現(xiàn)?;颊吒文I功能正常,血鈣:2.48 mmol/L(參考范圍:2.13~2.70 mmol/L),磷:1.87 mmol/L(參考范圍:1.29~1.94 mmol/L),總堿性磷酸酶:180 U/L(參考范圍:42~390 U/L),甲狀旁腺素:18.5 pg/mL(參考范圍:12.0~65.0 pg/mL),均在正常范圍內(nèi)。25羥維生素D:9.5 ng/mL (參考范圍:20~50 ng/mL),提示維生素D嚴(yán)重缺乏,骨吸收指標(biāo)β-膠原降解產(chǎn)物濃度:1.55 ng/mL(參考范圍:0.26~0.512 ng/mL),高于正常。骨骼X線片示胸腰椎骨質(zhì)疏松,雙股骨、脛骨彎曲畸形,雙股骨和右側(cè)脛骨骨皮質(zhì)不連續(xù),局部骨痂形成,顱骨未見明顯縫間骨(圖2)。骨密度:腰椎1-4為0.292 g/cm2(Z評分為-4.97),股骨頸為0.207 g/cm2(Z評分為-7.55),全髖為0.275 g/cm2(Z評分為-5.21)。因患者骨折未愈合,僅給予鈣劑和維生素D制劑治療,暫未予雙膦酸鹽治療。

    2.2 OI致病基因突變分析

    NGS采用SOAP aligner 軟件對原始數(shù)據(jù)進行分析,比對多個正常人群單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫,如單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(dbSNP build 137),千人基因組計劃數(shù)據(jù)庫(the 1 000 Genomes Project)和華大公司內(nèi)部數(shù)據(jù)庫,以常染色體顯性遺傳<1%,常染色體隱性遺傳<0.5%為閾值,鑒別單核苷酸多態(tài)性。進一步分析可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)異常的突變,包括框移突變、無義突變、錯義突變和剪切位點突變等。發(fā)現(xiàn)患者存在TMEM38B純合突變:第4外顯子507位核苷酸G突變?yōu)锳(c.507G>A)。Sanger測序證實上述結(jié)果。該突變導(dǎo)致169位色氨酸提前終止,產(chǎn)生截短蛋白(p.W169X),其父母親均為攜帶者(圖3)。該突變在國內(nèi)外OI患者中均有致病性報道[2- 4](表1)。

    由于DEDS固有的離散性和內(nèi)部機制的復(fù)雜性,往往難以用常規(guī)的差分方程、微分方程等數(shù)學(xué)模型來描述,同時關(guān)于系統(tǒng)動態(tài)過程的解析表達也很難得到,而離散事件系統(tǒng)仿真則能借助仿真的方式很好地描述DEDS各方面的性能,因此,它是目前研究DEDS最為流行的方法之一。

    A.lateral films of the skull: no wormian bones at the occipital region; B.lateral films of the spine: osteoporosis without vertebral compression fractures; C.anteroposterior films of the femur and tibiofibular: bilateral bowing femurs and tibiofibular with fractures, slender long bone with thin cortices

    圖2成骨不全癥患者的影像學(xué)表現(xiàn)
    Fig2RadiologicalfindingsinpatientwithOI

    A homozygous mutation ofTMEM38Bwas identified as: c.507G>A in exon 4.this parents were both asymptomatic heterozygous carriers for the mutation

    圖3TMEM38B測序結(jié)果
    Fig3SangersequencingresultsoftheTMEM38B

    3 討論

    本研究確診一例以反復(fù)輕微外力下骨折為主要表現(xiàn)的OI兒童患者。患者存在低骨密度、長骨纖細(xì)且骨皮質(zhì)菲薄的骨骼特點。生化檢查提示維生素D缺乏、骨吸收指標(biāo)升高。NGS發(fā)現(xiàn)TMEM38B第4外顯子具有純合突變(c.507G>A,p.W169X)。

    TMEM38B于2012年首次被報道導(dǎo)致OI ⅪⅤ型,該基因位于9q31.2,編碼跨膜蛋白38B[5]。跨膜蛋白38B為B型三聚物的細(xì)胞內(nèi)陽離子通道(trimeric intracellular cation channel type B,TRIC-B),在大多數(shù)組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表達,對維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放和儲存有重要作用[4,6- 7]。鈣離子參與I型膠原的合成、折疊、修飾和分泌等多個環(huán)節(jié)[4],Ca2+依賴的激酶/磷酸酶信號通路參與多能間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[8- 9]。因此,TMEM38B突變可影響上述多個環(huán)節(jié),導(dǎo)致骨骼脆性增加,反復(fù)骨折。

    目前已報道5種TMEM38B突變導(dǎo)致OI(圖4),本研究首次在維吾爾族患者中發(fā)現(xiàn)TMEM38Bc.507G>A突變導(dǎo)致ⅪⅤ型OI (表1)。TMEM38B所致OI患者多為中重度臨床表型OI,僅少數(shù)病情較輕,部分可有藍灰色鞏膜、聽力異常和心臟瓣膜異常等骨骼外表現(xiàn)[2- 5, 9- 11]。本例與既往報道的TMEM38B突變患者臨床表型類似。

    OI臨床診斷主要依賴于家族史、骨骼脆性增加和典型的骨骼外表現(xiàn),影像學(xué)檢查可以協(xié)助診斷,尚缺乏OI特異的生化指標(biāo)。本例患者主要表現(xiàn)為反復(fù)骨折,無OI家族史,僅有鞏膜稍藍的骨骼外表現(xiàn),因此診斷OI前需要進行鑒別診斷。現(xiàn)已有報道顯示超過100種非創(chuàng)傷性疾病可導(dǎo)致骨骼脆性增加,如致密性成骨不全癥、Hajdu-Cheney綜合征、低磷骨軟化、青少年特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、骨硬化癥和先天性無痛癥等[12]。大多數(shù)疾病通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和致病基因突變檢測,能夠很好地進行鑒別診斷。

    OI尚無根治性治療方法,雙膦酸鹽為最常用的治療藥物, 可通過抑制破骨細(xì)胞活性, 增加骨密度,減少骨折發(fā)生率。本中心曾報道三例TMEM38B突變患者接受雙膦酸鹽治療,治療后骨密度升高,骨折率下降[2],但是雙膦酸鹽在OI ⅪⅤ型中的療效尚需在大樣本患者中進一步證實。

    1-6.exon 1-6 of TMEM38B圖4 已報道的TMEM38B的突變信息(A)和TRIC的分子模式圖(B)Fig 4 Previous reported mutation information of TMEM38B(A) and topology model of TRIC channels(B)

    familypatient(n)originsexsillencetypeage1stfracture(years)numberoffracturesdeformityBShearinglossDIBPstreatmentefficacyofBPsRef12ChineseHanMOIⅣ1.4-1.62-6nonononoyesBMD↑[2]2-46TurkishMOIⅣ0-20-13variablewhitetoblueNANAyesBMD↑,fracture↓[9]5NATurkeyNANANANANANANANANANA[3]61ChineseUygurMOIⅢ14yesyesnonononointhisresearch

    BS.blue sclerae; DI.dentinogenesis imperfecta; BPs.bisphosphonates.

    本研究確診一例以反復(fù)輕微外力下骨折為主要表現(xiàn)的維吾爾族OI兒童患者,證實TMEM38B第4外顯子純合突變(c.507G>A,p.W169X)為其致病基因。對于幼年起病、反復(fù)骨折的患者,需重視OI的可能,應(yīng)積極進行致病基因突變檢測,有助于明確診斷及指導(dǎo)臨床治療。

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