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    SLC22A12及SLC2A9基因多態(tài)性與寧夏地區(qū)人群低尿酸血癥的相關(guān)性

    2018-05-16 11:16:16尹逸叢馬超超禹松林國(guó)秀芝侯立安由婷婷王丹晨李洪雷
    關(guān)鍵詞:抗凝血患病率尿酸

    尹逸叢,馬超超,吳 潔*,禹松林,國(guó)秀芝,侯立安,由婷婷,王丹晨,李洪雷,徐 濤,邱 玲*

    (1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 檢驗(yàn)科, 北京 100730;2.大連醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院,遼寧 大連 116044;3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 流行病及統(tǒng)計(jì)學(xué)系, 北京 100005)

    高尿酸血癥及其引發(fā)的痛風(fēng)給人類健康造成了嚴(yán)重的威脅,受到眾多研究者的關(guān)注。研究[1]表明尿結(jié)石和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的急性腎損傷 (exercise-induced acute kidney injury, EIAKI)是低尿酸血癥的并發(fā)癥。低尿酸血癥也是健康人發(fā)生腎功能異常的危險(xiǎn)因素[2]。韓國(guó)、日本報(bào)道其低尿酸血癥患病率分別為0.53%和0.19%~0.58%[3- 4]。本研究團(tuán)隊(duì)正在發(fā)表中的研究顯示寧夏人群低尿酸血癥的患病率為2.4%,遠(yuǎn)高于日韓人群。

    本研究擬借助低尿酸血癥高發(fā)的寧夏人群,探索低尿酸血癥相關(guān)的基因位點(diǎn),從而為其診斷提供有效信息。本研究依據(jù)Merriman等[5]的研究結(jié)果,選取了最常見的影響尿酸水平的SLC22A12基因rs505802位點(diǎn)和SLC2A9基因rs6855911、rs737267、rs12498742、rs7442295、rs734553和rs16890979 位點(diǎn)進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)。

    1 材料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    用多階段、分層、隨機(jī)整群抽樣的方法于2011年10月至11月在寧夏回族自治區(qū)納入受試者6 056例,將血尿酸水平低于2 g/L(119 μmol/L)作為低尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),確定低尿酸血癥受試者98例。由于低尿酸血癥的患病率普遍較低,因此樣本例數(shù)較少。用1∶1配對(duì)病例對(duì)照研究方法,按照性別和年齡嚴(yán)格匹配84名血清尿酸正常人群作為對(duì)照組。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書,并由北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 方法

    1.2.1 體格檢查和生化指標(biāo)檢測(cè):測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量和腰圍,計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=質(zhì)量(kg)/身高2(m2)??崭钩槿§o脈血5 mL×2(抗凝血和非抗凝血),其中非抗凝血靜置30~45 min后分離血清,-80 ℃冰箱保存,抗凝血用于DNA提取,同批測(cè)量。尿酸(uric acid, UA)、血糖(blood glucose, Glu)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL-C)、肌酐(creatinine, Cr)和尿素(BUN)用Beckman AU 5400生化分析儀測(cè)定。血脂檢測(cè)試劑為Sekisui公司產(chǎn)品,其余生化指標(biāo)試劑為Beckman配套試劑。

    1.2.2 SNP檢測(cè): 使用天根血液基因組DNA提取試劑盒從抗凝血中提取基因組DNA作為模板。用Sequenom Mass ARRAY iPLEX GOLD 技術(shù)檢測(cè)SLC22A12基因rs505802位點(diǎn)和 SLC2A9 基因rs6855911、rs737267、rs12498742、rs7442295、rs734553和rs16890979 位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性。通過Sequenom公司的Assay Design 3.1軟件對(duì)以上SNPs位點(diǎn)進(jìn)行引物設(shè)計(jì),引物序列(表1)。SNP檢測(cè)前處理分3步,PCR擴(kuò)增、堿性磷酸酶消化及IPLEX 單堿基延伸后點(diǎn)樣進(jìn)入Agena MassARRAY Analyzer 4基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜儀進(jìn)行反應(yīng),確定SNP分型。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    表1 引物序列Table 1 Primer sequence

    2 結(jié)果

    2.1 研究人群基本資料

    低尿酸組98例,平均年齡(32.7±16.6)歲,對(duì)照組84名,平均年齡(32.8±17.2)歲,臨床及代謝指標(biāo)(表2)。結(jié)果表明低尿酸組的TC、LDL-C及Cr均低于對(duì)照組(P<0.05)。

    2.2 等位基因和基因型頻率

    SLC22A12基因rs505802位點(diǎn)及SLC2A9基因rs6855911、rs737267、rs12498742、rs7442295、rs734553和rs16890979位點(diǎn)基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05),所選擇的研究對(duì)象均具有群體代表性,可用來作為遺傳標(biāo)記分析SLC22A12和SLC2A9基因與低尿酸血癥的相關(guān)性。等位基因分析結(jié)果(表3)顯示,SLC2A9基因的rs7442295位點(diǎn)與低尿酸血癥相關(guān)。rs7442295位點(diǎn)低尿酸組基因G的頻率高于對(duì)照組(6.00%vs1.00%,Pc<0.05),A/G基因型在低尿酸組的分布頻率高于對(duì)照組。攜帶該位點(diǎn)的A/A基因型的人群低尿酸血癥患病風(fēng)險(xiǎn)低于含有A/G基因型的人群(Pc<0.05,OR=0.08,95%CI:0.01~0.66)。結(jié)果表明SLC2A9基因的rs7442295位點(diǎn)與低尿酸血癥相關(guān),而SLC22A12基因rs505802位點(diǎn)及SLC2A9基因rs6855911、rs737267、rs12498742、rs734553和rs16890979位點(diǎn)與低尿酸血癥未見相關(guān)。

    表2 低尿酸組與對(duì)照組一般體檢指標(biāo)比較

    *P<0.01 compared with control group.

    3 討論

    目前對(duì)低尿酸血癥的界值并沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)之前主流文獻(xiàn)對(duì)低尿酸血癥的定義,本研究將低尿酸血癥定義為血清尿酸水平低于2 g/L(119 μmol/L)[6-7]。腎性低尿酸血癥包括原發(fā)性和獲得性。原發(fā)性腎性低尿酸血癥是一種以腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷為特征的遺傳性、異質(zhì)性疾病[8],分為1型和2型,分別由SLC22A12基因和SCL2A9基因突變引起。

    本研究檢測(cè)SLC22A12基因rs505802位點(diǎn), 未發(fā)現(xiàn)其與低尿酸血癥的相關(guān)性。SLC2A9基因編碼的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白9(GLUT9)主要表達(dá)于腎小管細(xì)胞,參與尿酸重吸收,是血尿酸的主要遺傳決定因素。SLC2A9基因的rs7442295位點(diǎn)與血尿酸水平密切相關(guān)[9]。隨著rs7442295位點(diǎn)的主要等位基因A拷貝數(shù)目的增加,高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。同時(shí)在一項(xiàng)研究rs7442295與痛風(fēng)關(guān)系的Meta分析結(jié)果表明含有該位點(diǎn)雜合基因的人群發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較低[10]。本研究結(jié)果顯示在rs7442295位點(diǎn)上,攜帶A/A基因型人群低尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)低于攜帶A/G基因型人群,提示基因A突變?yōu)镚可能與低尿酸血癥發(fā)生相關(guān)。攜帶該位點(diǎn)A/A基因型的人群發(fā)生低尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)較低,這一結(jié)果與上述兩項(xiàng)研究的結(jié)果相符。檢測(cè)SLC2A9基因的其余5個(gè)SNPs位點(diǎn)均未顯示與低尿酸血癥相關(guān)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)低尿酸組的TC、LDL-C及Cr低于對(duì)照組,這和之前的報(bào)道[4]一致。低尿酸組的BMI水平低于對(duì)照組,可能由于樣本例數(shù)過少,并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。低尿酸組的低BMI水平可能與血脂水平較低有關(guān),Cr偏低可能是由于腎臟排泄增加所致。

    表3 7個(gè)SNPs位點(diǎn)等位基因及基因型在低尿酸組和對(duì)照組的分布Table 3 Distribution of alleles and genotypes in hypouricaemia group and control group in 7 SNPs

    Underline is of statistical significance (Pc<0.05,by the Bonferroni correction).

    本研究的局限性在于病例數(shù)量較少,由于低尿酸血癥患病率低,國(guó)外報(bào)道其患病率均低于1.0%。本研究團(tuán)隊(duì)分析中國(guó)6省(黑龍江、內(nèi)蒙古、四川、湖南、寧夏和云南)的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)地區(qū)低尿酸血癥的患病率約為0.7%,其中寧夏回族自治區(qū)人群患病率最高為2.4%,因此本研究選取寧夏人群進(jìn)行了低尿酸血癥與SNPs位點(diǎn)關(guān)系的研究。

    迄今為止,同類型的研究中尚未從SNPs的角度進(jìn)行與低尿酸血癥相關(guān)基因的鑒定,本研究首次報(bào)道了SLC2A9基因rs7442295位點(diǎn)突變與中國(guó)寧夏地區(qū)人群低尿酸血癥相關(guān),為后續(xù)中國(guó)地區(qū)低尿酸血癥的病因研究提供了有效的信息。

    參考文獻(xiàn):

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