脂聯(lián)素與腫瘤相關(guān)性的臨床研究進(jìn)展

楊文平，姜宗飛（綜述），蔡曦光（審校）

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000;2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030;3.甘肅省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州 730000）

長久以來，人們認(rèn)為脂肪組織只是一個儲存能量的器官，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅是能量的儲存庫，還是一個內(nèi)分泌器官［1］。其分泌的細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6、瘦素、游離脂肪酸、Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑、抵抗素和脂聯(lián)素等。其中脂聯(lián)素是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化的作用。脂聯(lián)素水平的降低增加了多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險?，F(xiàn)就脂聯(lián)素與腫瘤關(guān)系的新進(jìn)展予以綜述。

1 脂聯(lián)素及其受體的概述

1.1 脂聯(lián)素 1995年，Scherer等［2］首次在小鼠脂肪細(xì)胞中克隆出一種結(jié)構(gòu)與補(bǔ)體因子C1q相似的基因，因其相對分子質(zhì)量為30×103，所以將其命名為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白Pr30（Acrp30）。1996年，Maeda等［3］在人脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)類似物，即人的脂聯(lián)素基因（apM1）。1999年，Arita等［4］將其正式命名為脂聯(lián)素，脂聯(lián)素基因為單拷貝基因，位于3號染色體q27區(qū)，全長約17 kb，由3個外顯子及2個內(nèi)含子組成。全長由244個氨基酸組成，包括4個結(jié)構(gòu)域:N-端分泌信號肽、氨基端非螺旋功能區(qū)、膠原樣結(jié)構(gòu)域以及C-端球形結(jié)構(gòu)域，基本結(jié)構(gòu)形式是一個緊密連接的三聚體，血漿中有三聚體、六聚體和多聚體三種形式?；钚孕问街饕郧蛐谓Y(jié)構(gòu)域和全長結(jié)構(gòu)域來區(qū)分，球形結(jié)構(gòu)域以較低的濃度存在，比全長結(jié)構(gòu)域有更廣泛的生物學(xué)活性。

1.2 脂聯(lián)素受體 脂聯(lián)素有兩種受體:AdipoR1和AdipoR2，由 Yamauchi等［5］首次克隆出來。AdipoR1和AdipoR2結(jié)構(gòu)高度相關(guān)，包括7個跨膜結(jié)構(gòu)域。受體在結(jié)構(gòu)和功能上與G蛋白耦聯(lián)受體截然不同，說明AdipoR1/R2不通過與G蛋白耦聯(lián)發(fā)揮作用，而是直接連接到下游過氧化酶體增殖物激活受體α、腺苷酸激活蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶等信號分子傳遞脂聯(lián)素信息［6］。不同的脂聯(lián)素與不同的受體結(jié)合，AdipoR1主要在骨骼肌細(xì)胞表達(dá)，AdipoR2主要在肝細(xì)胞中表達(dá)。

2 脂聯(lián)素分泌調(diào)節(jié)的影響因素

血清中脂聯(lián)素濃度范圍在5～30 μg/L，無明顯晝夜節(jié)律，也與年齡無關(guān)。

2.1 遺傳因素 研究報道［7］，血漿脂聯(lián)素水平的可加性遺傳率為46%，外顯子2的基因多態(tài)性和外顯子3的錯義突變都會影響脂聯(lián)素水平。Lindsay等［8］在對脂聯(lián)素基因進(jìn)行分析后，也發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平存在可遺傳性。

2.2 內(nèi)分泌因素 胰島素對脂聯(lián)素基因的調(diào)控因時間和劑量不同而不同。體外培養(yǎng)的脂肪前體細(xì)胞在給予短期胰島素刺激后發(fā)現(xiàn)，短期的胰島素刺激增加脂聯(lián)素的水平［9］。相反，長時間的胰島素刺激后，會抑制脂聯(lián)素的合成和分泌。

2.3 性別因素 Pajvani等［10］發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平存在性別差異，雄鼠脂聯(lián)素水平低于雌鼠。陳巍等［11］收集了400名健康體檢者的血清標(biāo)本測定脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素濃度在各年齡段無統(tǒng)計學(xué)差異，女性脂聯(lián)素濃度高于男性，女性絕經(jīng)前脂聯(lián)素濃度高于絕經(jīng)后，說明血清脂聯(lián)素濃度與性激素有關(guān)，但確切機(jī)制尚未明確。

2.4 反饋抑制因素 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞因子中唯一的負(fù)性因子。Bruun等［12］的報道指出內(nèi)源性脂肪細(xì)胞因子可抑制脂聯(lián)素的表達(dá)。IL-6和腫瘤壞死因子α直接抑制局部脂聯(lián)素的產(chǎn)生，呈明顯負(fù)相關(guān)。

3 脂聯(lián)素與腫瘤的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素濃度與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切［13，14］。循環(huán)系統(tǒng)中低脂聯(lián)素水平明顯提高了肥胖相關(guān)腫瘤的發(fā)病風(fēng)險，這些腫瘤有胃腸道腫瘤、婦科腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等。少量研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者血中脂聯(lián)素濃度也有所降低，但低脂聯(lián)素水平是否是肺癌的發(fā)病風(fēng)險仍需進(jìn)一步研究。

3.1 脂聯(lián)素與胃癌、結(jié)直腸癌 Ishikawa等［15］通過測定75例胃癌組和52例正常對照組血漿脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)胃癌組血清脂聯(lián)素水平明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Wei等［16］為了評估脂聯(lián)素和結(jié)直腸癌的關(guān)系，對18 225例男性體檢人群進(jìn)行隨訪研究，在采血時發(fā)現(xiàn)有179例結(jié)直腸癌患者，證明血漿脂聯(lián)素水平與結(jié)直腸癌危險性呈顯著負(fù)相關(guān)。

3.2 脂聯(lián)素與前列腺癌 Sher等［17］的研究表明，低水平的脂聯(lián)素與前列腺癌有關(guān)。Goktas等［18］也對脂聯(lián)素與前列腺癌的關(guān)系進(jìn)行了研究，選取30例前列腺癌患者、41例良性前列腺增生和36例健康著作對照。結(jié)果表明，前列腺癌患者的脂聯(lián)素水平顯著低于其他兩組，且和分級呈負(fù)相關(guān)。

3.3 脂聯(lián)素與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌的常見高危因素有肥胖和糖尿病，而肥胖和糖尿病會導(dǎo)致體內(nèi)的脂聯(lián)素水平降低，推測脂聯(lián)素與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險可能相關(guān)。Miyoshi等［19］對100例乳腺癌患者和100例正常女性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)女性低脂聯(lián)素水平可明顯增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，且增加了腫瘤的侵襲性。Soliman等［20］研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者血清脂聯(lián)素明顯低于健康女性血清脂聯(lián)素。

3.4 脂聯(lián)素與白血病 Avcu等［21］對19例慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者和30例骨髓增生性疾病患者的脂聯(lián)素水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病和骨髓增生性疾病患者脂聯(lián)素水平顯著低于正常對照組脂聯(lián)素水平，慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者脂聯(lián)素水平低于骨髓增生性疾病患者脂聯(lián)素水平。3.5 脂聯(lián)素與肺癌 Petridou等［22］在脂聯(lián)素及其受體與肺癌關(guān)系的研究中指出，應(yīng)用噻唑烷二酮，一種增加脂聯(lián)素水平的藥物，可以降低肺癌的發(fā)病風(fēng)險，同時證明晚期肺癌血清脂聯(lián)素水平明顯低于早期肺癌脂聯(lián)素水平［23］。

4 脂聯(lián)素抗腫瘤相關(guān)機(jī)制研究

最近研究表明，脂聯(lián)素可能在惡性腫瘤中起到保護(hù)作用，脂聯(lián)素可能與脂聯(lián)素受體結(jié)合并激活受體和下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接作用于腫瘤細(xì)胞;或者通過抗血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或其他機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖［24］。

4.1 脂聯(lián)素直接作用于惡性腫瘤 脂聯(lián)素是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的一種負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，可以下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，調(diào)節(jié)凋亡基因的表達(dá)。Petridou等［25］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與急性淋巴細(xì)胞白血病無明顯相關(guān)性，而與急性粒細(xì)胞白血病呈負(fù)相關(guān)，說明脂聯(lián)素可以抑制骨髓的增生，脂聯(lián)素還可以選擇性地抑制多種促有絲分裂因子來抑制腫瘤的增殖［26］。

4.2 脂聯(lián)素間接作用于惡性腫瘤 循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的脂聯(lián)素水平降低會引起胰島素抵抗，繼而引起胰島素的代償性增多，最后產(chǎn)生慢性高胰島素血癥。最終使生長因子分泌上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)病。近年的研究也表明腫瘤患者存在胰島素抵抗［27］。另外，脂聯(lián)素可以通過影響內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶活性、一氧化氮和內(nèi)皮素1的分泌維持正常內(nèi)皮細(xì)胞的功能，并對腫瘤壞死因子α損傷的內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。然而，腫瘤壞死因子α可以抑制脂聯(lián)素在內(nèi)皮細(xì)胞中的保護(hù)作用［28］，所以低濃度的脂聯(lián)素水平會降低抑制腫瘤壞死因子α的促血管生成作用，從而增加腫瘤的發(fā)病率。

4.3 與惡性腫瘤發(fā)病相關(guān)的脂聯(lián)素信號通路 脂聯(lián)素受體不通過與G蛋白耦聯(lián)發(fā)揮作用，而是直接連接到下游過氧化酶體增殖物激活受體α、腺苷酸激活蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶等信號分子傳遞脂聯(lián)素信息。腺苷酸激活蛋白激酶的主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體脂類和蛋白質(zhì)代謝的平衡，一旦腺苷酸激活蛋白激酶被激活，就會抑制脂肪酸合成酶的活性，而脂肪酸合成酶是脂肪合成的關(guān)鍵酶，已經(jīng)證明與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的發(fā)病有關(guān)。激活的腺苷酸激活蛋白激酶還可以通過激活抑癌基因p53和p21而抑制腫瘤。

5 結(jié)語

脂聯(lián)素不僅在糖類和脂肪的代謝過程中發(fā)揮重要作用，而且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。循環(huán)系統(tǒng)中低脂聯(lián)素水平可能是腫瘤的一個新的危險因子。由于胰島素抵抗、激素分泌以及與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系比較復(fù)雜，因此，為了解脂聯(lián)素水平與腫瘤之間的關(guān)系，應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模的研究，明確脂聯(lián)素在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。脂聯(lián)素在腫瘤發(fā)病中的作用將為腫瘤預(yù)防、早期診斷及新藥研究提供新的思路。

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