微管蛋白聚合抑制劑類抗腫瘤藥Plinabulin

微管蛋白聚合抑制劑類抗腫瘤藥Plinabulin

plinabulin;微管蛋白聚合抑制劑;抗腫瘤藥

鑒于血管生成對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，因此腫瘤血管系統(tǒng)已成為極具價值的腫瘤治療靶。目前，靶向腫瘤脈管系統(tǒng)的抗腫瘤藥物主要包括抗血管生成劑和血管阻斷劑(VDAs)，前者可抑制腫瘤新血管的生長，而后者則是靶向破壞為腫瘤細胞供應(yīng)氧和營養(yǎng)的已有血管網(wǎng)。腫瘤血管具有與正常血管不同的異常結(jié)構(gòu)，其內(nèi)皮細胞增殖迅速，血管壁變薄而具高滲透性，導(dǎo)致高血流阻力。VDAs則可選擇性作用于腫瘤血管內(nèi)皮細胞，干擾其黏連結(jié)合部位和微管骨架，從而影響內(nèi)皮細胞的遷移、附著和增殖，導(dǎo)致血管的蛋白滲透性和間隙壓力增加，引起血漿滲漏、血管直徑減小和血液黏滯度提高，最終致使血流進一步減慢，氧和營養(yǎng)供應(yīng)阻斷，導(dǎo)致腫瘤壞死。

VDAs可分為配體靶向型VDAs和小分子VDAs兩種類型，前者由靶向部分(如抗體、肽或生長因子)和效應(yīng)子部分(可通過不同機制殺死腫瘤)組成，后者又可進一步分為合成黃酮類(可刺激局部細胞因子產(chǎn)生)和微管蛋白結(jié)合劑。由Nereus制藥公司研制的plinabulin(KPU-2，NPI-2358)便是一種微管蛋白結(jié)合劑，是源自海洋曲霉菌的低分子環(huán)二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物，可選擇性作用于內(nèi)皮微管蛋白中秋水仙堿結(jié)合位點，抑制微管蛋白聚合，阻斷微管裝配，從而破壞內(nèi)皮細胞骨架，抑制腫瘤血流，但不傷害正常血管系統(tǒng)。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:714272-27-2

藥理作用 體外和體內(nèi)研究顯示，plinabulin對人HT-29結(jié)腸腺癌細胞具較強的細胞毒活性(IC50=15 nmol?L-1);不像紫杉醇，本品對多藥耐藥腫瘤細胞可維持不變的細胞毒活性，從而克服由P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的耐藥機制。熒光素結(jié)合實驗顯示，本品能較秋水仙堿更快地與微管蛋白結(jié)合，但其結(jié)合親和力較低。一項針對人MCF7乳腺癌細胞的實驗顯示，本品抑制MCF7細胞生長和有絲分裂的IC50值相似，分別為3和1 nmol?L-1，說明本品主要是通過阻滯有絲分裂而發(fā)揮抗細胞增殖作用;在抗有絲分裂的IC50下，本品可抑制紡錘體的形成和染色體列隊，導(dǎo)致細胞周期停滯于有絲分裂期。該項實驗表明，本品是通過與微管蛋白螯合機制，阻滯紡錘體形成和有絲分裂間期微管聚合，最終導(dǎo)致腫瘤細胞增殖受阻。所以提示，本品除了靶向腫瘤血管系統(tǒng)，還可直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

體外實驗顯示，plinabulin(20 nmol?L-1)能誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中微管蛋白解聚，并濃度依賴性地增加HUVECs單層通透性且有效濃度比較秋水仙堿和長春新堿更低。背皮褶小鼠N202乳腺腫瘤模型實驗顯示，本品可引起腫瘤脈管系統(tǒng)快速萎陷，導(dǎo)致中央腫瘤壞死，并致腫瘤體積減小。用大鼠P22惡性肉瘤模型進行的試驗也有類似結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)，本品可高選擇性地減少腫瘤血流，而不影響腦、心臟、回腸等器官脈管系統(tǒng)。

用皮下移植了人MV522非小細胞肺癌(NSCLC)的小鼠模型(腫瘤體積為100～1 700mm3)進行的試驗顯示，plinabulin(3.75 mg?kg-1，ip，于第1、3、5、8和11天給藥)與多西紫杉醇(15mg?kg-1，iv，于第1、3和5天給藥)聯(lián)用治療可顯著減小腫瘤體積，總有效率達75%，其中兩例腫瘤完全消退;值得關(guān)注的是，加用本品可預(yù)防單用多西紫杉醇所致模型小鼠體重的下降，且在多西紫杉醇給藥后1 h，再給予本品，是增強多西紫杉醇抗腫瘤活性的最佳給藥方案。

臨床研究 在涉及38名晚期實體瘤和淋巴瘤患者的plinabulin第1項開標(biāo)記臨床試驗中，受試者分組接受本品(2～30mg?m-2)靜注，每周1次，持續(xù)3周，4周為一療程，其間加強對受試者的心臟監(jiān)測和標(biāo)準(zhǔn)安全性指標(biāo)評估，包括心電圖、肌鈣蛋白Ⅰ和利鈉尿肽B水平、血壓及超聲心動圖檢查，并在不同時間點對受試者進行動態(tài)增強磁共振成像(DCEMRI)檢查，作為對腫瘤血流的藥效學(xué)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本品在生物等效劑量(BED，13.5 mg?m-2)下可致受試者DCE-MRI參數(shù)Ktrans(腫瘤血流指標(biāo))減小，且在30 mg?m-2劑量下致Ktrans減小16%～18%;受試的胰腺癌結(jié)腸直腸癌、肛門癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、黑素瘤、平滑肌肉瘤、胃腸道間質(zhì)瘤及血管外皮細胞瘤患者經(jīng)本品2個或以上療程治療后，30%的病情得以穩(wěn)定;藥動學(xué)分析顯示，在第1～15天，受試者體內(nèi)本品Cmax和AUC呈劑量依賴性增加，分別為34.4～527μg?L-1和101～3 319μg?h?L-1，無藥物蓄積現(xiàn)象;本品消除半衰期為6.35 h，清除速率為31 L?h-1，分布體積為208 L。基于安全性和藥效學(xué)指標(biāo)考察結(jié)果，確定30 mg?m-2為本品Ⅱ期臨床研究推薦劑量，該劑量下的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、疲勞、發(fā)熱、腫瘤性疼痛和短暫性血壓升高。

在10名晚期NSCLC和3名其他惡性腫瘤患者中進行的一項開標(biāo)記Ⅰ期臨床試驗考察了plinabulin與多西紫杉醇聯(lián)用的療效，其間這些均先前已開始使用多西紫杉醇的受試者于第1和8天接受plinabulin(300mg?m-2)及于第1天接受多西紫杉醇75mg?m-2治療，21 d為一療程。結(jié)果顯示，該療法是安全的，不良反應(yīng)與兩藥單用時相似，僅1例出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)，如惡心、嘔吐、脫水和中性粒細胞減少;在可評估的受試NSCLC患者(8/10)中，2人部分緩解(PR)，4人腫瘤少量消退，這一療效率似乎高于多西紫杉醇單用療法(5%～10%); plinabulin的藥動學(xué)并不受多西紫杉醇影響，仍呈穩(wěn)定的線性及非劑量依賴性，未見發(fā)生藥物相互作用。

基于plinabulin和多西紫杉醇聯(lián)用的臨床前與Ⅰ期臨床研究陽性結(jié)果，一項名為ADVANCE的隨機Ⅱ期臨床試驗已在美國、澳大利亞、印度和南非的若干臨床中心開展，旨在進一步比較plinabulin和多西紫杉醇聯(lián)用與多西紫杉醇單用治療那些已對至少一種化療方案無效的NSCLC患者的療效，該項試驗將招募約150名受試者，主要終點考察指標(biāo)為總存活率，次級考察指標(biāo)為無惡化存活率和對腫瘤的有效率。

R 979.19

綜述與專論