口服抗凝劑Edoxaban

口服抗凝劑Edoxaban

edoxaban;FXa抑制劑;抗凝作用;關(guān)節(jié)置換術(shù);房顫

深靜脈血栓(DVT)及相關(guān)并發(fā)癥已成為影響公眾健康的主要?dú)⑹种?。由于目前臨床使用的抗凝療法均存在局限性，人們正在積極開發(fā)強(qiáng)效穩(wěn)定的新型口服小分子抗凝藥。活化因子FXa為一種絲氨酸蛋白酶，可將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，是一個(gè)極具價(jià)值的抗凝作用靶點(diǎn)，它在內(nèi)源性和外源性兩條凝血途徑的會(huì)聚點(diǎn)發(fā)揮作用，現(xiàn)已成為開發(fā)新一代抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。一分子FXa可導(dǎo)致成千上萬的凝血酶分子產(chǎn)生，而FXa抑制劑則可阻止凝血酶的突增，減少凝血酶誘導(dǎo)的凝血和血小板的激活，且無傳統(tǒng)抗凝劑所具有的局限性。日本三共制藥公司研發(fā)的新型口服抗凝劑edoxaban即為FXa的高特異性直接抑制劑，對(duì)其他絲氨酸蛋白酶無作用，其對(duì)FXa的選擇性較對(duì)凝血酶(FⅡa)高10 000倍。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:480448-29-1

藥理作用 在抗凝血酶(AT)缺損小鼠中進(jìn)行的試驗(yàn)顯示，edoxaban的抗血栓作用不依賴于血漿AT水平。

大鼠和家兔靜脈停滯模型試驗(yàn)顯示，經(jīng)口給予edoxaban，可顯著抑制血栓形成。在鉑絲誘導(dǎo)的大鼠靜脈血栓模型試驗(yàn)中也獲得相似結(jié)果，給予本品2.5mg?kg-1，即可明顯抑制血栓形成。在這些模型動(dòng)物的血漿中，本品在激發(fā)抗血栓作用的同時(shí)，也致使凝血酶原時(shí)間(PT)延長和抗FXa活性提高。

在不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，研究者們比較了edoxaban與其他抗凝劑的抗血栓作用。不同大鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，在相同劑量范圍內(nèi)，edoxaban可有效預(yù)防動(dòng)脈和靜脈血栓形成，而FXa間接抑制劑fondaparinux則需在較高劑量下方能抑制動(dòng)脈血栓形成;分別靜注edoxaban(0.3mg?kg-1)或凝血酶抑制劑melagatran(2mg?kg-1)均可有效抑制麻醉大鼠由組織因子誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)。

藥動(dòng)學(xué) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，edoxaban經(jīng)口給藥后1～2 h，其血藥濃度即可達(dá)峰值，而一旦被吸收，主要經(jīng)腎排泄，消除半衰期為9～11 h。本品(2.5和5mg?kg-1)經(jīng)口給予大鼠0.5 h后，對(duì)血漿中FXa活性的抑制作用達(dá)峰值，且抑制作用可維持達(dá)4 h。猴子試驗(yàn)顯示，本品起效快:給藥后4 h，抗FXa活性即達(dá)峰值(抑制率為93%)，且在24 h時(shí)仍能保持11%的抑制率;在劑量為1mg?kg-1時(shí)，本品的AUC和Cmax分別為(852±284)μg?h?L-1和(175± 74)μg?L-1。人體試驗(yàn)顯示，本品吸收快，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)中值為1.0～5.0 h，血漿半衰期為8～11 h;單劑量60 mg口服后1.5 h，血藥濃度即可達(dá)峰值(240±16)μg?L-1，而5 h后則降至(127± 6)μg?L-1，12 h后降至(37±3)μg?L-1。在高加索白種人和日本健康志愿者中進(jìn)行的試驗(yàn)顯示，在給藥的同時(shí)攝取食物，對(duì)本品的AUC、Cmax以及腎清除率均無顯著影響，只是進(jìn)食狀態(tài)下給藥后的Tmax較空腹給藥略有延遲。

安全性 諸多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)已表明，edoxaban誘發(fā)出血的劑量10倍于其呈現(xiàn)抗血栓活性的劑量，故本品較普通肝素或低分子肝素以及其他現(xiàn)用抗凝劑具有更為寬泛的安全劑量范圍。在一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過29號(hào)針頭將0.1U膠原酶溶液注入大鼠紋狀體，誘導(dǎo)腦內(nèi)出血模型，再分別給模型大鼠使用edoxaban和melagatran，結(jié)果，測(cè)得二者對(duì)血栓形成的抑制率達(dá)50%時(shí)所需的劑量分別為0.045和0.14 mg?kg-1?h-1，并發(fā)現(xiàn)edoxaban發(fā)揮抗血栓作用與致腦內(nèi)出血加重之間的安全劑量范圍明顯較melagatran更寬。而且，一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，重組FⅦa(rFⅦa)、rFⅧ、濃縮活化凝血酶原復(fù)合物Feiba和FⅨ可顯著有效抑制edoxaban的抗凝作用，因此，一旦edoxaban導(dǎo)致嚴(yán)重出血，可用它們作為解藥。

臨床研究 在接受了選擇性全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的523名日本患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、平行組、安慰劑對(duì)照、雙盲、雙模擬、多中心臨床研究考察了edoxaban的療效，結(jié)果顯示，本品各劑量組(5～60mg?d-1，持續(xù)11～14 d)受試者的靜脈血栓栓塞(VTE)發(fā)生率均較安慰劑組顯著降低(P＜0.001)，且此療效呈劑量依賴性;各實(shí)驗(yàn)組受試者的臨床出血事件發(fā)生率無顯著差異，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)和肝酶水平變化。

在1 146名非瓣膜性房顫患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、平行組、多中心、多國、雙盲、為期12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了不同劑量edoxaban(30 mg，qd或bid; 60mg，qd或bid)與華法林標(biāo)準(zhǔn)療法的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，edoxaban 30 mg(qd)和60mg(qd)劑量組中嚴(yán)重及不嚴(yán)重的臨床出血事件發(fā)生率與華法林組相似，但30mg(bid)和6mg(bid)劑量組的此不良事件發(fā)生率卻明顯高于華法林組;各治療組中肝酶水平持續(xù)升高的人數(shù)無顯著差異，中風(fēng)發(fā)生率也相當(dāng)。表明，30mg(qd)和60mg(qd)edoxaban的安全性與華法林相似，且耐受性良好。

最近三共公司在奧蘭多美國血液病學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上披露了最新的edoxaban用于髖關(guān)節(jié)置換患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)陽性結(jié)果，展現(xiàn)了該口服FXa抑制劑預(yù)防VTE的療效要優(yōu)于依諾肝素(Clexane/Lovenox，一種低分子肝素)。這項(xiàng)在日本進(jìn)行的名為STARSJ-V的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的610名患者隨機(jī)口服edoxaban (30mg，qd)或皮下注射依諾肝素(2 000 IU，bid)，持續(xù)11～14 d，主要終點(diǎn)考察指標(biāo)為癥狀性肺栓塞(PE)和DVT的發(fā)生率。結(jié)果，兩組均未見PE發(fā)生，但edoxaban組的DVT發(fā)生率(2.4%)明顯低于依諾肝素組(6.9%)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低65.7%(P= 0.016);兩組嚴(yán)重及不嚴(yán)重的臨床出血事件發(fā)生率無顯著差異(2.6%vs 3.7%，P=0.475)，且均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血和死亡病例;edoxaban組和依諾肝素組中轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常值上限3倍的受試者比例分別為2.6%和10.0%。

該公司也已完成另一項(xiàng)名為ENGAGE AFTIMI 48的全球性Ⅲ期臨床試驗(yàn)的受試患者招募工作，這項(xiàng)試驗(yàn)將在全球1 400個(gè)中心的約21 000名患者中進(jìn)行，比較30mg(qd)或60mg(qd)edoxaban與華法林用于房顫患者預(yù)防中風(fēng)和系統(tǒng)栓塞的療效。公司稱，這是迄今最大規(guī)模的一項(xiàng)針對(duì)房顫患者的edoxaban臨床試驗(yàn)。此外，一項(xiàng)在日本國內(nèi)進(jìn)行的將edoxaban用于PE和DVT患者VTE的急救和預(yù)防的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在開展受試患者的招募工作。

2010 年初，edoxaban已在日本首次遞交上市申請(qǐng)，用于預(yù)防接受較大矯形外科手術(shù)(包括全膝置換術(shù))患者的血栓形成。

R 973.2